[发明专利]一种抗HIV药物中间体的手性环氧化合物的合成方法

说明书

技术领域

本发明属化学合成领域，具体涉及抗HIV药物中间体的手性环氧化合物的制备方法。

背景技术

据报道，自从发现人类免疫缺陷病毒(HIV)是获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的诱因后，越来越多的相关研究集中于抗病毒治疗。因此，抗病毒药物的需求量显增，其中，手性环氧化合物的合成亦备受本领域技术人员关注。据知，手性环氧化合物在现代有机合成、手性药物合成等领域正发挥着越来越重要的作用，其主要原因是：若干手性环氧化合物本身具有重要的生理活性，而通过手性环氧化合物可完成诸多化学转化，从而可合成出若干具有生理活性的手性化合物。

目前的相关研究有：《OrganicProcess&Development2002,6,323-328》，其中公开了HIV蛋白酶抑制剂BMS-232632的合成方法；《J.Org.Chem.1994,59,3656-3664》其中描述了HIV蛋白酶抑制剂Ro31-8959的大规模合成的研究，等。但是现有的合成方法皆因成本较高，或工艺较复杂等较难以实际操作。鉴于现状，本申请的发明人拟提供一种新的手性环氧化合物的合成方法，以供目前急需。

发明内容

本发明的目的旨在克服现有技术的缺陷，提供一种新的手性环氧化合物的合成方法，具体涉及一种抗HIV药物中间体的手性环氧化合物的制备方法。本发明提出了专有配体进行手性环氧化合物的合成，并取得显著效果，手性环氧化合物的合成成本与现有工艺相比明显降低。

具体而言，本发明的一种抗HIV药物中间体的手性环氧化合物的制备方法，其特征在于，按下述合成路线，由商业上廉价的L-苯丙氨酸合成抗HIV药物中间体的手性环氧化合物，包括以下步骤：

(1)在NaOH和THF存在下，式Ⅱ化合物与二碳酸二叔丁酯反应生成式Ⅲ化合物，

(2)在CH₃N₂和HX存在下，式Ⅲ化合物与式Ⅳ化合物、式Ⅴ化合物反应生成式Ⅵ化合物，

其中，HX表示卤化物，包括HCl、HBr、HI等；

(3)在MTBE和H₂O存在下，式Ⅵ化合物与NaBH₄生成式Ⅶ化合物，

(4)在碱存在下，式Ⅶ化合物生成式Ⅰ化合物

本发明所述步骤(1)中，式II化合物与二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1:1～1:1.2，优选为1:1.1；式II化合物与NaOH的摩尔比为1:2～1:2.4，优选为1:2.2；式II化合物与THF的用量比为1g式II化合物/3mLTHF～1g式II化合物/7mLTHF，优选为1g式II化合物/5mLTHF；反应时间为2～10小时，优选为4～7小时；反应温度为10℃～100℃，优选为20℃～50℃；

本发明所述步骤(2)中，式Ⅲ化合物与式Ⅳ化合物的摩尔比为1:0.9～1:1.2，优选为1:1；式II化合物与式Ⅴ化合物的摩尔比为1:0.9～1:1.2，优选为1:1；式II化合物与CH₃N₂的用量为1g式II化合物/3mLCH₃N₂～1g式II化合物/7mLCH₃N₂，优选为1g式II化合物/5mLCH₃N₂；反应时间为1～20小时，优选为2～12小时；反应温度为-40℃～40℃，优选为-28℃～20℃；

本发明所述步骤(3)中，式Ⅵ化合物与NaBH₄的摩尔比为1:1～1:5，优选为1:2.5；式Ⅵ化合物与MTBE的用量为1g式II化合物/10mLMTBE～1g式II化合物/30mLMTBE，优选为1g式II化合物/22mLMTBE；式Ⅵ化合物与水的用量为1g式II化合物/1mL水～1g式II化合物/3mL水，优选为1g式II化合物/2mL水；反应时间为10～30小时，优选为15～20小时；反应温度为-10℃～30℃，优选为0℃～20℃；

本发明所述步骤(4)中，所述碱优选为氢氧化钾；式Ⅶ化合物与碱的摩尔比为1:0.8～1:1，优选为1:0.9；反应时间为2～6小时，优选为3小时。

本发明的方法，采用专有配体进行手性环氧化合物的合成，所用的合成抗HIV药物中间体L-苯丙氨酸廉价，易得，合成方法简单易行，手性环氧化合物产率高，手性环氧化合物的合成成本与现有工艺相比明显降低。