[发明专利]一种含蔗糖的罗氟司特片及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含蔗糖的罗氟司特的片剂及其制备 方法。

背景技术

慢性阻塞性肺疾病(ChronicObstructivePulmonaryDisease，以下简称COPD) 是一种具有气流受限特征的可以预防和治疗的疾病。其气流受限不完全可逆、呈 进行性发展，与肺脏对吸入烟草烟雾等有害气体或颗粒的异常炎症反应有关。 COPD主要累及肺脏，但也可引起全身(或称肺外)的不良效应。肺功能检查对 明确是否存在气流受限有重要意义。在吸入支气管舒张剂后，如果一秒钟用力呼 气容积占用力肺活量的百分比(FEV₁/FVC％)<70％，则表明存在不完全可逆的 气流受限。根据FEV₁/FVC、FEV₁％预计值和临床表现，COPD的严重程度分为 轻度、中度、重度和极重度四个分级。COPD病程分期包括稳定期和急性加重期， 急性加重期时，在疾病过程中，病情出现超越日常状况的持续恶化，并需改变 COPD的日常基础用药。

哮喘是一种常见病、多发病。目前，全球哮喘患者约3亿人，中国哮喘患者 约3000万。哮喘是影响人们身心健康的重要疾病。哮喘患者的常见症状是发作 性的喘息、气急、胸闷或咳嗽等症状为主要表现，这些症状经常在患者接触烟雾、 香水、油漆、灰尘、花粉等刺激性气体或变应原之后发作，夜间和(或)清晨症 状也容易发生或加剧。症状通常是发作性的，多数患者可自行缓解或经治疗缓解。 哮喘患者若出现严重急性发作，救治不及时可能致命。控制不佳的哮喘患者对日 常工作及日常生活都会发生影响，导致活动、运动受限，使生命质量下降。哮喘 反复发作可导致慢性阻塞性肺疾病、肺气肿、肺心病、心功能衰竭、呼吸衰竭等 并发症。

罗氟司特和其活性代谢物(罗氟司特N-氧化物)是选择性磷酸二酯酶4 (PDE4)抑制剂。罗氟司特和罗氟司特N-氧化物抑制PDE4(在肺组织中一种 主要的环-3’,5’-磷酸腺苷(环AMP)-代谢酶)活性导致细胞内环AMP的蓄积， 通过这种特殊机制罗氟司特在哮喘和COPD患者中发挥其治疗作用。

罗氟司特在水和含水系统中的溶解度较低，在水中的溶解度仅为0.52-0.56 mg/L。罗氟司特在正辛醇和pH7.4磷酸盐缓冲液中的分配系数为logP＝3.99，为 低溶解度高渗透性药物。罗氟司特的生物利用度基本上取决于药物从固体制剂中 的溶出，溶出快，吸收就快。

对物料进行微粉化处理，是改善水难溶性药物最常用的处理方法，申请号分 别为201210261940.7、201210070877.9、201210593342.X的专利申请，公开了罗 氟司特不同的微粉化处理方法，粒径应优选小于20μm。在一定程度上改善药物 的溶解度和溶出度。但罗氟司特自身或罗氟司特与乳糖一起进行气流粉碎时产生 的静电作用使罗氟司特极易堵塞进料口和出料口，且粘附粉碎机器壁，需要及时 清理进料口和出料口，比较耗时而且造成物料的浪费。

申请号为03804230.4的专利申请，公开了以聚乙烯吡咯烷酮(PVP)为赋形 剂的罗氟司特口服剂型，采用PVP为粘合剂或者采用PVP与其他粘合剂一起作 为混合粘合剂，制备罗氟司特-PVP固溶体，喷雾干燥制粒，以提高罗氟司特的 溶出和吸收。申请号为201110238135.8的专利申请，在处方中加入了倍他环糊 精，增加罗氟司特的溶解度和溶出度。申请号为201210492939.5的专利申请中 将活性成分罗氟司特与丙酮、乙醇、纯化水、聚维酮K30制成罗氟司特溶液， 并将该溶液喷雾至乳糖、预胶化淀粉上进行制粒，增加罗氟司特的溶解度和溶出 度。申请号为201210374945.0的专利申请中，将活性成分罗氟司特与羟丙基甲 基纤维素分别溶解或悬浮于乙醇与水的混合溶液中，以此溶液作为粘合剂，再与 其它药物赋形剂进行制粒和压片。这些制备工艺虽然可以提高罗氟司特的快速溶 出，但工艺可控性差，重现性不好。

申请号为200680014828.6的专利申请中采用了将罗氟司特与玉米淀粉一起 在行星式磨粉机中生产研碎物的方式制备罗氟司特固体分散体。申请号为 201210564324.9的专利申请中，采用研磨法制备罗氟司特固体分散体，并且还加 入表面活性剂十二烷基硫酸钠作为稳定剂。研磨法虽然操作简单，但耗时较长， 而且研磨终点无法直观判断，工艺可控性差。