[发明专利]放射性标记的试剂和方法

说明书

本申请是以下申请的分案申请：申请日：2010年3月22日；申请号：201080013540.3(PCT/US2010/028078)；发明名称：“放射性标记的试剂和方法”。

本发明涉及用于生物分子、特别是肽的[¹⁸F]-氟化的试剂和方法。得到的¹⁸F-标记化合物可用作放射性药物，具体地说用于正电子发射断层摄影(PET)中。

放射性标记生物活性肽用于诊断成像的应用在核医学领域中日益受到重视。与特定细胞类型选择性地相互作用的生物活性分子可用于向靶组织递送放射性。例如，放射性标记肽具有向肿瘤、梗塞和感染组织递送放射性核素的用于诊断成像和放射疗法的重大潜力。半衰期为约110分钟的¹⁸F为选择用于许多受体成像研究的正电子发射核素。因此，¹⁸F-标记生物活性肽因其在PET中的效用而在定量检测和表征多种疾病中具有巨大的临床潜力。

制备¹⁸F-标记肽的一个困难是现有的¹⁸F-标记试剂的制备很耗时。用¹⁸F对肽和蛋白质的有效标记只有通过使用合适的辅基才能完成。在文献中提供了多种这样的辅基，包括4-[¹⁸F]氟苯甲酸N-琥珀酰亚氨基酯、间马来酰亚氨基-N-(对-[¹⁸F]氟苄基)-苯甲酰胺、N-(对-[¹⁸F]氟苯基)马来酰亚胺和4-[¹⁸F]氟苯甲酰甲基溴。现在用¹⁸F标记肽和蛋白质的普遍使用的几乎所有方法都利用活性酯。最常用的¹⁸F-标记试剂为4-[¹⁸F]氟苯甲酸N-琥珀酰亚氨基酯(SFB)。SFB受如下缺点所困：其需要3个合成步骤来制备(氟化、水解和产生活性酯)，接着是耗时的HPLC纯化步骤，因此SFB的制备难以自动化。此外，在标记试剂中苯环的存在增加了¹⁸F-标记产物的显著疏水性，这可不利地影响其生物分布特性。因此，仍然需要允许在温和条件下将¹⁸F迅速地化学选择性地引入特别是肽中以得到¹⁸F-标记产物的供选的¹⁸F-标记试剂和方法。另外，还存在对能够在临床条件下自动操作以便利放射性药物制备的这类方法的需求。

根据本发明的第一方面，提供式(I)化合物：

一方面，¹⁸F标记物连接到吡啶基氮的邻位，使得式(I)化合物具有式(Ia)：

式(I)和(Ia)的化合物将增加对于¹⁸F-标记生物分子的显著优势。式(I)和(Ia)的化合物可在一个步骤中进行¹⁸F-标记，标记是在接近室温下快速进行，纯化可用基于柱的系统(例如Oasis MCX管柱)进行，这使得更易于自动化。并且，已知吡啶系统的亲水性比苄基类似物高，因此预期增加了对¹⁸F-产物的生物分布特性的积极影响。如下文说明，已经发现在¹⁸F-标记期间四氟苯酯比其他活性酯稳定。

式(I)和(Ia)的化合物可由相应的式(II)化合物或其盐制备，

其中L为选自氯、溴、碘、硝基和三(C_1-6烷基)铵(合适地为三甲基铵)的离去基团。这类式(II)化合物为新化合物，因此形成本发明的另一方面。

一方面，式(II)化合物中的L为三(C_1-6烷基)铵(合适地为三甲基铵)，其中合适的反荷离子选自来源于以下物质的离子：无机酸，例如盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、高氯酸、硝酸和硫酸；有机酸，例如酒石酸、三氟乙酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸、苯甲酸、乙醇酸、葡糖酸、琥珀酸、甲烷磺酸、三氟甲烷磺酸和对甲苯磺酸；合适地选自氯离子、溴离子、高氯酸根离子、磺酸根离子、硝酸根离子、磷酸根离子和三氟甲烷磺酸根离子，更合适地为三氟甲烷磺酸根反荷离子。

一方面，式(II)化合物为：

其中X^-为如上定义的反荷离子，且优选为三氟甲烷磺酸根离子。