[发明专利]一类含萘环骨架的二氢吡唑磺胺衍生物的合成及在抗癌药物中的应用

说明书

发明内容

本发明的目的在于提供一类含萘环骨架的二氢吡唑磺胺衍生物的合成及在抗癌药物中的应用 

背景技术

吡唑是一类重要的杂环化合物，广泛分布在自然界中。自从含吡唑环的安替吡啉被发现具有镇痛消炎及退热作用以来，该类化合物因其具有高效、低毒，以及其环上取代基的多方位变换的性质而在药物领域中得到广泛应用。研究发现吡唑类化合物具有消炎、止痛、抑菌、杀菌、抗高血糖、抗癌、抗凝血剂等药理活性。近年来，许多新型吡唑类医药相继商品化，对吡唑类化合物的深入研究已成为当今药物设计合成研究的热点之一。 

2H吡唑是极为重要的含氮的五元杂环化合物，它具有很多优异的生物活性，比如抗肿瘤、抗菌、抗病毒、抗真菌、抗结核、杀虫等活性。它是一个具有各种药理特性的结构性存在亚基，存在普遍药用生物活性的活性化合物先导。除此之外，由于2H吡唑多是手性的，可以导致环上的取代及分子的构象具有更大的多变性，因而，具有更好的生物活性潜质！2H吡唑类化合物在有机合成和其他领域中的应用越来越广泛，且手性2H吡唑类化合物具有诸多生物及药理性能，促进了药物的巨大发展，为以后的药物开发研究提供了很大的研究空间，发展前景非常广阔，因此构建具有2H吡唑结构的杂环体系具有重要的意义，是近几年被关注的热点。 

磺胺类药物具有多种生物活性，一直是药物化学领域研究的热点，在抗菌、降血压、利尿等方面有广泛应用，但是，该类药物是抑菌剂，而无杀菌作用，易产生耐药性以及经常使用会产生许多不良反应，从而使其应用范围受到了极大的限制。但是由于其易产生抗药性，使用范围已逐渐减小。但是近年来的文献多次报道了其衍生物的具有除抗菌外其他方面的活性，其中最显著的是抗肿瘤活性。 

萘环骨架在各类国际期刊上的报道非常之多，可以说是化合物结构修饰领域的一大热点。除了具有优秀的抗菌活性，而且也具有优秀的抗肿瘤活性。随着肿 瘤发生发展的机制逐渐被深入研究，萘环化合物逐渐更广泛地被应用于抗肿瘤先导化合物的开发中。 

基于此，本发明将不同磺胺以及具有优秀生物活性的萘环骨架引入到二氢吡唑衍生物中，设计合成了一系列含萘环骨架的二氢吡唑磺胺衍生物，期望具有更好的生物活性、更高的选择性、更低的毒性、更长或更短的残效期等。 

发明内容

本发明的技术方案如下： 

一类含萘环骨架的二氢吡唑磺胺衍生物的合成，其特征是它有如下通式： 

一种上述的含萘环骨架的二氢吡唑磺胺衍生物的合成，它由下列步骤组成： 

步骤1.在室温搅拌下，依次向100mL的圆底烧瓶中加入不同取代基的苯 乙酮(10.0mmol)、40％KOH水溶液、不同取代基的萘甲醛(10.0mmol)、乙醇(50mL)，继续搅拌反应4h后，将反应液倒入500mL烧杯中，1mol/L盐酸酸化(pH＝7.0)，过滤，固体依次用蒸馏水(3×100mL)、冷乙醇(3×50mL)、蒸馏水(3×100mL)洗涤，干燥得中间体2-16。 

步骤2.依次将不同的查尔酮2-16(4mmol)、无水乙醇(25mL)、对肼基苯磺酰胺(4.5mmol)、乙酸(1.0mL)加入到50mL的圆底烧瓶中，室温搅拌反应1h后，仍有部分固体不溶；将反应烧瓶转移到油浴锅中，回流反应6h，TLC跟踪反应(展开剂V_AcOEt∶V_PE＝1∶2)，反应结束后，过滤，固体依次用1mol/L盐酸(3×100mL)、蒸馏水(3×150mL)、冷乙醇(3×50mL)、蒸馏水(3×100mL)洗涤，干燥，将得到的固体粗产物溶于无水乙醇重结晶得到晶体状目标化合物17-31。 

本发明的含萘环骨架的二氢吡唑磺胺衍生物对人乳腺癌细胞(MCF-7)、宫颈癌细胞(HeLa)、肺癌细胞(A549)、肝癌细胞(HepG2)及基质金属蛋白酶-2(MMP-2)有明显的抑制作用，同时对人肾上皮细胞(293T)表现出了相当或者优于阳性对照药物的细胞毒性。因此本发明的含萘环骨架的二氢吡唑磺胺衍生物可以应用于制备抗肿瘤药物。 

具体实施方式

实施例一：4-(5-(α-萘基)-3-(p-甲氧基苯基)-4，5-二氢吡唑)苯磺酰胺(化合物17)的制备