[发明专利]透明质酸‑胱胺‑聚乳酸‑羟基乙酸接枝聚合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于高分子聚合物领域，特别涉及一种透明质酸-胱胺-聚乳酸-羟基乙酸接枝聚合物及其制备方法。 

背景技术

透明质酸是一种天然高分子，大量存在于脊椎动物和细菌中，如人关节组织的细胞外基质，关节滑液，皮肤真皮及眼睛的玻璃体内(Fraser J,Laurent T,Laurent U.J.Intern.Med.1997；242:27-33.；Laurent TC,Fraser J.FASEB J.1992；6:2397-404.；Robert L,Robert A-M,Renard G.Pathol.Biol.2010；58:187-98.)。透明质酸也是一种线性多聚糖分子，单体是由糖苷键链接(1-β-4)D-葡糖醛酸和(1-β-3)N-乙酰-D-葡糖胺构成的二糖单元，分子量基本在1×10⁵～-5×10⁶道尔顿之间。在生理条件下，透明质酸以钠盐的形式存在，并带一定的负电荷，其结构中的羟基使其能与周围的水分子形成氢键，因此具有很强的亲水性。在细胞间隙和其他细胞外基质(胶原蛋白，弹性纤维)中透明质酸维持了一个敞开，湿润和稳定的环境，充当润滑剂和减震器的作用。Laurent,Lee等证实了透明质酸与细胞调节，迁移，粘附有关(Laurent TC,Laurent U,Fraser J.Ann.Rheum.Dis.1995；54:429.；Lee JY,Spicer AP.Curr.Opin Cell.Biol.2000；12:581-6.)。 

由于具有以上的特性，同时具有生物相容性，安全，几乎不引起异物反应等的特点，透明质酸被广泛用于生物医药。如通过注射透明质酸来缓解关节疾病和手术治疗，除此之外，在临床上真皮填充，治疗关节恶化，眼科手术等也用到了透明质酸。目前，透明质酸也被用于药物载体。将药物包埋在透明质酸 颗粒中，通过透明质酸与细胞表面CD44受体(大部分癌细胞表达较正常细胞多)结合而进入细胞，然后透明质酸在透明质酸酶作用下降解而释放出药物。这个载体系统用于治疗过表达CD44受体的肿瘤细胞，具有增加药物溶解度，药物吸收量和吸收效率特点(Esposito E,Menegatti E,Cortesi R.Int.J.Pharm.2005；288:35-49.；Drobnik J.Adv.Drug Deliver.Rev.1991；7:295-308.；Hua Q,Knudson CB,Knudson W.J.Cell Sci.1993；106:365-75.)。 

聚乳酸-羟基乙酸(PLGA)又名乳酸-羟基乙醇酸共聚物、丙交酯乙交酯共聚物、聚乙丙交酯等。它是由羟基乙酸和乳酸聚合而成，是被FDA批准的药用辅料，目前认为是最为成熟的体内降解性聚合物之一。由于其易于合成、质量稳定、生物兼容性、生物可降解性、机械强度、降解速度可调节性和良好的可塑性，近10多年来被大量用作纳米控释系统的骨架材料(Jain RA.T Biomaterials.2000；21:2475-90.；Fonseca C,Simoes S,Gaspar R.J.Control Release.2002；83:273-86.；Saxena V,Sadoqi M,Shao J.Int.J.Pharm.2004；278:293-301.)。 

PLGA通过水解作用降解，并且通过调节聚乳酸(PLA)与聚羟基乙酸(PGA)的比例以及聚合物的相对分子量，可得到不同的降解模式。另外，PLGA的降解产物为乳酸和羟基乙酸，这些产物在体内自然存在。PLGA纳米控释系统具有能够控制纳米球大小，延长药物释放时间、靶向释放、降低药物毒性和刺激性等特点。PLGA纳米控释系统适合用于半衰期短或是口服生物利用度低而又需要长期使用的药物，其优点是在几周或几个月时间内以一定速率释放药物，维持有效血液浓度，减少药物的给药次数。因此增加了患者的顺应性，提高了治疗效果，减少用药总量(Okada H,Doken Y,Ogawa Y,Toguchi H.Pharm.Res.1994；11:1143-7.；Davda J,Labhasetwar V.Int.J.Pharm. 2002；233:51-9.)。