[发明专利]一种与男性不育症相关的遗传标记

说明书

技术领域

本申请涉及男性不育症检测领域。

背景技术

不孕不育症越来越受到关注，已成为一个亟待解决的世界性难题。男性不育发病因素具有复杂性和多样性的特点，但其具体发病机制仍不清楚。目前对男性不育发病机制的探索主要集中在遗传因素上，全球15％的不育病例是由基因突变引起的。

目前研究认为男性不育很大程度上是参与精子发生过程的相关基因功能障碍导致生精异常所致。精子的发生和成熟过程伴随着一系列的睾丸特异性基因的表达，这些基因被称作“沙文基因”(chauvinist gene)，这些基因在精子的生成过程中发挥决定性的作用。泛素结合酶E2B(Ubiquitin-conjugati-ng enzyme E2B,UBE2B)是与人类精子发生相关的一个基因，目前对该基因在精子发生过程中的作用有较为深入的研究。UBE2B，又名RAD6B和HR6B，属于泛素蛋白酶体系(Ubiquitin Proteasome System UPS)中的一部分，其编码的E2B泛素结合酶与泛素激活酶、泛素连接酶一起将8KDa大小的泛素蛋白共轭结合在特定的蛋白底物上，通常对目的蛋白进行泛素化作用，通过蛋白酶体将泛素化的目的蛋白降解，而单一的泛素化作用却参与许多生命过程，包括机体代谢平衡、应激反应、细胞器的生物合成、细胞周期调控、DNA修复、细胞凋亡、抗原加工和基因表达等。

UBE2B基因编码的蛋白序列在小鼠、大鼠和人完全相同，表明该基因在真核细胞中高度保守。小鼠UBE2B基因定位于染色体11q31.3位点，其cDNA长度2141bp，开放阅读框458bp，编码一个152个氨基酸，分子量为17.3KDa的蛋白质。免疫组织化学结果显示，该基因在小鼠睾丸支持细胞和圆形精子高表达。UBE2B基因敲除小鼠表现为雄性不育，精子数目显著减少，畸形精子数目明显增多，精子运动力基本消失；进一步的研究发现，UBE2B基因敲除小鼠精母细胞联会复合体(Synaptonemal complex)、精子细胞核和鞭毛轴丝结构均发生异常。随后的研究表明，组蛋白H2A是UBE2B作用的底物之一，UBE2B通过参与精母细胞和精子细胞的组蛋白修饰，调节精子发生的过程。在精母细胞减数分裂过程中，X与Y染色体形成XY复合体(XY body)，而失去转录活性，这一过程与组蛋白的修饰密切相关。

人的UBE2B基因定位于染色体5q31.1，含有6个外显子。人类HR6A(UBE2A)和HR6B(UBE2B)是与酵母菌Rad6基因非常相似的两种同源染色体，在随后的研究中发现HR6A基因敲除小鼠有正常的生育能力，但是，当敲除小鼠的UEB2B基因时，雄性小鼠表现为不育，由此可推断UBE2B基因在雄性小鼠生育能力上有重要作用。在人的UEB2B基因中，目前已知有476个基因多态性，其中一些与男性不育有关。Suryavathi等比较530例男性不育患者和300例健康男性UBE2B基因SNP差异，发现与男性不育症发生相关的5个SNP位点，在患者和健康男性的发生率分别为37.5％和7.3％。上述结果表明UBE2B基因对于小鼠和人的精子发生具有重要的调节作用。近来，国外的一些研究认为UBE2B基因启动子5'端非编码区(5'UTR)的突变同样导致男性不育的风险增加，该研究发现同野生型相比，在UBE2B基因的5'UTR区，不管是一个还是两个CGG序列的缺失都将增强特异性β1糖蛋白(specificβ1glycoprotein SP1)与UBE2B启动子的亲和力，这可能导致男性不育。而Sp1作为广泛存在的转录激活因子在既往的研究中表明其在人类精子发生过程中的多个步骤发挥重要作用。

基因多态性可能会增加男性不育的易感性，最近的研究分析表明启动子多态性可能作为损害精子发生过程的一个潜在危险因素，例如雌激素α受体启动子多态性可导致精子数量显著下降，而伊朗国家不育患者的HO-1基因启动子GT序列的重复扩张与少精子症和无精子症相关。

发明内容

本发明提供一种与男性不育症相关的遗传标记。

本发明提供一种与男性不育症相关的遗传标记，其序列是UBE2B基因的序列，所述UBE2B基因的启动子区域突变，突变位点选自Chr.133706771T>A、Chr.133706876T>G、Chr.133706925A>G和Chr.133706996T>G中的一个或多个。