[发明专利]一种盐酸奥洛他定的制备方法

权利要求书

1.一种盐酸奥洛他定的制备方法，包括以下步骤：

(1)以2-氯甲基苯甲酸甲酯和对羟基苯乙酸甲酯为原料，以乙醇为溶剂，加入缚酸剂进行醚化反应，得4-(2-甲氧羰基苄氧基)苯乙酸甲酯；

(2)以乙醇为溶剂，氢氧化钾为碱，三乙基苄基氯化铵为相转移催化剂，催化水解步骤(1)的4-(2-甲氧羰基苄氧基)苯乙酸甲酯，水解完成后调节pH＝1-2，过滤干燥，得4-(2-羧基苄氧基)苯乙酸；

(3)以醋酸酐为溶剂和缩合脱水剂，将步骤(2)的4-(2-羧基苄氧基)苯乙酸在80-90℃下进行环合反应，加水淬灭析晶，得伊索克酸；

(4)将3-二甲氨基丙基三苯基磷氢溴酸盐与氢化钠反应，生成3-(二甲氨基丙基三苯基)磷叶立德，加入伊索克酸反应，经乙酸乙酯萃取除杂、正丁醇提取产物、浓缩、打浆后，得(Z/E)奥洛他定游离碱混合物；

(5)将(Z/E)奥洛他定游离碱混合物溶于丙酮，滴加盐酸，搅拌，过滤，滤饼用丙酮洗涤、干燥，即得终产品盐酸奥洛他定。

2.根据权利要求1所述的方法，还包括如下步骤(6)：将步骤(5)过滤步骤后的滤液浓缩，浓缩液溶于盐酸，加热，减压浓缩，浓缩物重结晶，得终产品盐酸奥洛他定。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其中步骤(1)中的缚酸剂为碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠或碳酸氢钾。

4.根据权利要求1或2所述的方法，其中步骤(2)中的氢氧化钾与4-(2-甲氧羰基苄氧基)苯乙酸甲酯的投料摩尔比为2.1：1。

5.根据权利要求1或2所述的方法，按重量计，其中步骤(3)中醋酸酐的用量为4-(2-羧基苄氧基)苯乙酸用量的4-7倍。

6.根据权利要求5所述的方法，按重量计，其中步骤(3)中醋酸酐的用量为4-(2-羧基苄氧基)苯乙酸用量的5倍。

7.根据权利要求1或2所述的方法，其中步骤(4)中加入伊索克酸反应24h。

8.根据权利要求1或2所述的方法，其中步骤(5)中盐酸与(Z/E)奥洛他定游离碱混合物的摩尔投料比为0.7：1～1：1。

9.根据权利要求2所述的方法，其中步骤(6)中的浓缩液溶于盐酸，加热反应12h。

10.根据权利要求2所述的方法，其中步骤(6)中重结晶使用的溶剂为丙酮/水＝2/1。