[发明专利]含N-苯基酰胺类化合物抑制生物膜的形成

说明书

技术领域

本发明涉及含N-苯基酰胺类化合物抑制微生物形成生物膜，从而应用于抗生素增效剂。

背景技术

细菌生物膜是细菌将其包裹在自身分泌的多聚物(主要是多糖)中，形成的一种具有立体结构的细菌群落。生物膜具有屏障作用，不能穿透生物膜的抗生素，难以与生物膜中的细菌接触或难以达到抗菌所需的浓度，因而无法发挥抑菌杀菌的作用。据估计超过60％的难治微生物感染与细菌生物膜的形成有关。细菌生物膜一旦形成，其耐药性可提高成百上千倍，是临床感染久治不愈、病原菌难以彻底清除的重要原因。抑制生物膜的生成将有效提高抗生素的效力。

细菌生物膜形成可受多种外界条件因素影响，目前虽尚未完全阐明，但细菌群体感应系统(quorum sensing，QS)被认为是生物膜形成过程中的关键环节，直接影响了细菌生物膜的形成和解离。群体感应系统主要由las系统、rhl系统和QscR系统组成，其中诱导las系统将促进下游基因的转录表达有利于生物膜的形成，而QscR系统对las系统有抑制作用。因此，抑制las系统诱导和激活QscR系统将双重抑制细菌生物膜的形成。

发明内容

本专利基于las诱导剂复合物、las抑制剂复合物和QscR诱导剂复合物分别构建其药效团模型。并针对抑制las诱导和激活QscR特征，从含有167740的化合物库中筛选，发现了具有抑制细菌生物膜形成的有效化合物。

本发明的方法可用于生物膜生成抑制剂，从而应用于抗生素的增效剂。

本专利涉及具有以下结构通式(1)含N-苯基酰胺类化合物，以及相应化合物在药学上可接受的盐类。

R₁、R₂、R₃、R₄结构表示卤素、硝基、亚硝基、羟基、氨基、巯基、羧基、磺酸基、磷酸基、OR₇、NHR₇、SR₇、COR₇、COOR₇、OCOR₇、NHCOR₇、CONHR₇、CONR₇R₈、SO₂R₇、SO₃R₇、PO₃R₇，其中R₇、R₈结构表示为C1～C10的链状或环状烃基、烯烃基、炔烃基；

X结构表示含有-CH₂-、-NH-、-O-、-S-的链状基团，n＝0-3；

R₅、R₆结构表示氢原子、羟基、R₉、OR₉，其中，R₉结构表示为C1～C5的链状或环状烃基、烯烃基、炔烃基。

“药学上可接受的盐”指含有无毒阴离子的盐，例如(但不限于)氯化物、溴化物、碘化物、硫酸盐、磷酸盐、盐酸盐、马来酸盐、富马酸盐、草酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、葡萄糖酸盐、甲磺酸盐和4-甲苯磺酸盐。还可以指含有无毒阳离子的盐，例如(但不限于)钠、钾、钙、镁、铵、胆碱、乙醇胺、二乙醇胺、乙二胺、苄乙胺、哌嗪、N-甲基糖胺或氨丁三醇。

本发明的方法能够抑制铜绿假单胞菌(pseudomonas aeruginosa，PA)生物膜的生成，降低PA的耐药性和致病性，可用于PA引起的菌血症、肺炎、泌尿系感染、烧伤感染和囊性纤维化继发感染等疾病的辅助治疗。

为了证明本发明抑制PA生物膜形成的作用，将化合物QLT-2样品进行以下实施例的药理试验。

药物与试剂

样品

称取一定量的药物，加入少量的DMSO溶解，配制得到药物贮存原液，于-20℃以下的冰箱中保存，保存期不超过半年。用LB肉汤稀释药物贮存原液，所参照的浓度梯度依据所得的MIC结果，故此所得浓度为1/2MIC、1/4MIC、1/8MIC、1/16MIC，即所有药物的浓度梯度为128ug/ml、64ug/ml、32ug/ml、16ug/ml，而阳性药物溴代呋喃酮的浓度梯度为64ug/ml、32ug/ml、16ug/ml、8ug/ml。系列浓度的药物均为现配现用。

实验细菌