[发明专利]厄洛替尼柠檬酸盐与其晶型以及它们的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种厄洛替尼柠檬酸盐与其晶型以及它们的制备方法，还涉及所述的厄洛替尼柠檬酸盐与其晶型在制药中的应用。

背景技术

厄洛替尼(Erlotinib)是由瑞士罗氏制药(Roche Pharma)研制开发的首个选择性人类表皮生长因子受体(EGFR)络氨酸激酶抑制剂，适用于局部晚期或转移的非小细胞肺癌的二、三线治疗。

厄洛替尼，化学名称是[6,7-二(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉-4-基]-(3-乙炔基苯基)胺，其结构式如下所示：

文献CN1066142C公开了厄洛替尼及其盐酸盐的制备方法，此后US6900221、US7148231、US2009124642、CN101735156等公开了厄洛替尼盐酸盐的多种结晶形式。CN1298396A公开了无水形式的厄洛替尼甲磺酸盐及其A、B、C晶型。此外，WO2008122776和WO2011068403公开了厄洛替尼的多种盐衍生物的晶型及制备方法，包括硫酸盐、苯磺酸盐、草酸盐、乙基磺酸盐、羟乙基磺酸盐、氢溴酸盐、丙二酸盐、L-乳酸盐、琥珀酸盐，马来酸盐并指出部分盐衍生物具有比厄洛替尼盐酸盐更优的水溶解度和生物利用度，但并未提供具体的实验数据。

目前现有技术中未见厄洛替尼柠檬酸盐的报道。

发明内容

本发明的目的之一在于提供一种新型厄洛替尼衍生物，具体为厄洛替尼柠檬酸盐。

本发明的另一目的在于提供一种厄洛替尼柠檬酸盐的晶型。

本发明还提供所述厄洛替尼柠檬酸盐及其晶型的制备方法。

本发明进一步的目的在于提供包括所述厄洛替尼柠檬酸盐或所述厄洛替尼柠檬酸盐的晶型的药物组合物。

本发明的其他目的还在于提供所述厄洛替尼柠檬酸盐或所述厄洛替尼柠檬酸盐的晶型在制备人类表皮生长因子络氨酸激酶抑制剂中的应用。

本发明所提供的厄洛替尼柠檬酸盐具体为式1，

其中HA为柠檬酸。

本发明所述厄洛替尼柠檬酸盐的晶型，当使用X射线衍射CuKα分析时，X射线衍射图中在4.04,6.62,8.04,16.4,19.9,22.0,23.3,24.0,25.8出现X射线衍射峰。

本发明所述厄洛替尼柠檬酸盐的晶型，