[发明专利]尼泰达尼的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种用于治疗特发性肺纤维化的药物尼泰达尼的制备方法。

背景技术

尼泰达尼(Nintedanib)是由德国勃林格殷格翰公司(Boehringer Ingelheim)开发的一种口服三联血管激酶抑制剂，可同时阻断三种生长因子受体：血管内皮生长因子受体、血小板源性生长因子受体和成纤维细胞生长因子受体。这些受体的阻断，可能导致血管生成的抑制，从而在抑制肿瘤生长中起着关键作用。该药于2014年7月被美国FDA首次授予“突破性治疗药物”的地位，用于治疗特发性肺纤维化，其乙烷磺酸盐制剂的商品名为Vargatef。因该药还不具有标准的中文译名，故本申请人在此将其音译为“尼泰达尼”。

尼泰达尼(Nintedanib)的化学名为：(Z)-{1-[4-(N-((4-甲基哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)苯氨基]-1-苯基-亚甲基}-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羧酸甲酯(I)，其结构式为：

尼泰达尼的制备方法已有研究报道，原研公司的PCT专利WO2001027081和WO2009071523报道了尼泰达尼及其类似物的合成方法。其方法是通过两个关键的中间体A和B在碱性条件下缩合而成。

除此以外，文献《J.Med.Chem》2009年第52卷第4466-4480页和《中国医药工业杂志》2012年第43卷第9期第726-729页进一步报道了中间体A和B的合成方法，并从反应条件、反应次序、投料比以及催化剂选择等方面进行了优化，使得上述合成路线得以简化和合理。

分析尼泰达尼的结构特征，结合该化合物及其中间体的现有合成方法，申请人发现，順式“二氢吲哚环上的亚甲基”结构及其形成方法是整个合成过程的关键，也是难点之一。原研公司的工艺是通过2-氧代-二氢吲哚环与原苯甲酸三甲酯在醋酐作用下发生3-位的取代缩合反应，形成反式“亚甲基”衍生物，即中间体A。中间体A中的甲氧基作为离去基团，与中间体B中的苯胺基进行取代反应而得到目标产物。而中间体A中的分子内氢键，可促进“反式”向“顺式”的转变。

但现有工艺路线也存在一些缺陷或弱点，如苯环上烷基化由于硝基的影响容易出现位置异构体，尤其是成环后的2-氧代-二氢吲哚环必须通过酰化保护，才能使生成亚甲基的取代缩合反应得以顺利进行。而酰化保护基(Pg)的脱除必然会对产物中的其他酰胺官能团产生影响，从而增加副反应，使收率和质量降低。

针对现存工艺的缺陷，开发工艺简洁和经济环保的制备技术，尤其是寻求无需保护和脱保护的合成路线，可大大促进该原料药的工业化生产，提高该药品的经济和社会效益。

发明内容

本发明的目的在于提供一种原料易得、工艺简洁、经济环保且适合工业化生产的尼泰达尼的制备方法。

为实现上述发明目的，本发明采用了如下主要技术方案：一种尼泰达尼(I)的制备方法，

其制备步骤包括：4-(乙酸R酯-2-基)-3-硝基苯甲酸甲酯(II)与原苯甲酸三甲酯发生缩合反应得到(E)-4-[(2-甲氧基苯亚甲基)乙酸R酯-2-基]-3-硝基苯甲酸甲酯(III)，化合物(III)与N-(4-氨基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺(IV)在缚酸剂的作用下发生取代反应生成(Z)-4-{[2-(N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺基苯胺)苯亚甲基]乙酸R酯-2-基}-3-硝基苯甲酸甲酯(V)，化合物(V)依次经还原和环合反应制得尼泰达尼(I)，其中所述原料4-(乙酸R酯-2-基)-3-硝基苯甲酸甲酯(II)中的R为甲基、乙基、1-10个碳原子的脂肪烃基、苯基或苄基，优选甲基或乙基。

此外，本发明还提出如下附属技术方案：

所述缩合反应的原料4-(乙酸R酯-2-基)-3-硝基苯甲酸甲酯(II)与原苯甲酸三甲酯的投料摩尔比为：1∶1-10，优选1∶2-6。

所述缩合反应的溶剂为醋酐。

所述缩合反应的温度为110-130℃。

所述取代反应的原料(E)-4-[(2-甲氧基苯亚甲基)乙酸R酯-2-基]-3-硝基苯甲酸甲酯(III)和N-(4-氨基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺(IV)的投料摩尔比为1∶0.5-1.5，优选1∶1-1.2。