[发明专利]星型生物素-聚乙二醇-聚己内酯共聚物及其制备无效
| 申请号： | 201410456831.X | 申请日： | 2014-09-10 |
| 公开（公告）号： | CN104306979A | 公开（公告）日： | 2015-01-28 |
| 发明（设计）人： | 冯润良;朱文霞;宋智梅;杨凤英;刘娜 | 申请（专利权）人： | 济南大学 |
| 主分类号： | A61K47/34 | 分类号： | A61K47/34;A61P35/00 |
| 代理公司： | 暂无信息 | 代理人： | 暂无信息 |
| 地址： | 250022 山东*** | 国省代码： | 山东;37 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 生物素 聚乙二醇 内酯 共聚物 及其 制备 | ||
技术领域
本发明涉及一种生物素-聚乙二醇-聚己内酯星型两亲性嵌段共聚物及其制备方法，属于化学合成技术领域。
背景技术
星型单端氨基聚乙二醇-聚己内酯（NH2-PEG-PCL2）是一种星型两亲性嵌段聚合物，它是由亲水嵌段PEG和疏水性嵌段PCL组成，可以在水中自组装成以疏水性嵌段PCL为核，以亲水嵌段PEG为壳的纳米粒或胶束，完成对脂溶性药物的包裹和增溶。本课题组原有研究[Journal of Nanoparticle Research, 2013, 15:1748-1759]已经表明星型两亲性嵌段聚合物甲氧基聚乙二醇-聚己内酯（MPEG-PCL2）在提高疏水性药物的水溶解性、改善药物的缓释性能等方面具有良好的作用。
生物素为水溶性维生素，是羧化酶的辅酶，参与体内脂肪代谢和其他羧化反应。肿瘤细胞的快速增长需要大量生物素，因而在细胞表面会过量表达生物素受体。生物素与生物素受体结合力强，而生物素受体在某些肿瘤细胞表面高度表达，远高于正常细胞中的水平，因而具有良好的肿瘤组织特异性。
基于上述，将靶向分子生物素引入星型聚合物NH2-PEG-PCL2中，可以实现聚合物纳米粒对生物素受体介导的肿瘤细胞的靶向性。
发明内容
本发明所得的生物素-聚乙二醇-聚己内酯两亲性嵌段共聚物为星型两亲性嵌段共聚物，其亲水性嵌段为聚乙二醇，疏水性嵌段为聚己内酯，其结构式如下：
其结构简写为：生物素-PEG-PCL2
式中：
n=2或3；
PEG为聚乙二醇；
PCL为聚己内酯。
上述生物素-PEG-PCL2星型两亲性嵌段共聚物中，聚乙二醇的数均分子量为2400和4000，聚己内酯的重复单元总数为10-200。
上述NH2-PEG-PCL2两亲性嵌段共聚物中，所述聚合物为星型。
本发明提供了一种生物素-PEG-PCL2两亲性星型嵌段共聚物的制备法。该方法操作简单，易于将生物素接枝到NH2-PEG-PCL2星型两亲性嵌段共聚物上。
本发明生物素-PEG-PCL2星型两亲性嵌段共聚物的制备方法，包括以下步骤：
用N-羟基琥珀酰亚胺生物素酯与NH2-PEG-PCL2中的氨基（-NH2）在碱性条件下反应制备生物素-PEG-PCL2共聚物。
上述步骤中，N-羟基琥珀酰亚胺生物素酯与NH2-PEG-PCL2的摩尔比为1:1-5:1。
上述步骤中，反应温度为20-40℃，反应时间为6-24 h。
上述步骤中，反应介质为四氢呋喃、1, 4-二氧六环，二氯甲烷或氯仿。
上述步骤中，碱性条件是指吡啶、三乙胺
上述步骤中，反应液经下列后处理过程得生物素-PEG-PCL2：反应液经离心处理，取上清液旋蒸，加入无水乙醚沉淀，异丙醇重结晶，常温干燥，得到生物素-PEG-PCL2固体。
发明中所述的N-羟基琥珀酰亚胺生物素酯中间体，参照文献(Macromolecules, 2011, 44: 2016–2024) 制备得到。
本发明提供了一种以实验室合成的NH2-PEG-PCL2为起始原料，N-羟基琥珀酰亚胺生物素酯进行缩合反应制备生物素-PEG-PCL2。本发明所得生物素-PEG-PCL2星型两亲性嵌段共聚物，有利于实现药物对肿瘤细胞或组织靶向性输送，为其在医药领域的应用提供了更大的便利。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明，下述说明仅是为了解释本发明，并不对其内容进行限定。
例子1
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