[发明专利]星型叶酸-聚乙二醇-聚己内酯共聚物的制备无效
| 申请号： | 201410456886.0 | 申请日： | 2014-09-10 |
| 公开（公告）号： | CN104306982A | 公开（公告）日： | 2015-01-28 |
| 发明（设计）人： | 冯润良;朱文霞;宋智梅;刘娜;杨凤英 | 申请（专利权）人： | 济南大学 |
| 主分类号： | A61K47/48 | 分类号： | A61K47/48;A61K31/519;A61P35/00 |
| 代理公司： | 暂无信息 | 代理人： | 暂无信息 |
| 地址： | 250022 山*** | 国省代码： | 山东;37 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 叶酸 聚乙二醇 内酯 共聚物 制备 | ||
技术领域
本发明涉及一种叶酸-聚乙二醇-聚己内酯星型两亲性嵌段共聚物及其制备方法，属于化学合成技术领域。
背景技术
星型单端氨基聚乙二醇-聚己内酯（NH2-PEG-PCL2）是一种星型两亲性嵌段聚合物，它是由亲水嵌段PEG和疏水性嵌段PCL组成，可以在水中自组装成以疏水性嵌段PCL为核，以亲水嵌段PEG为壳的纳米粒或胶束，完成对脂溶性药物的包裹和增溶。本课题组原有研究[Journal of Nanoparticle Research, 2013, 15:1748-1759]已经表明星型两亲性嵌段聚合物甲氧基聚乙二醇-聚己内酯（MPEG-PCL2）在提高疏水性药物的水溶解性、改善药物的缓释性能等方面具有良好的作用。
叶酸分子量小、无毒、易于修饰和穿透肿瘤细胞，因而具有到达靶点时间短、血液清除速度快、穿透力强、人体免疫反应低等优点。叶酸与叶酸受体结合力强，而叶酸受体在某些肿瘤细胞表面高度表达，在正常组织无或很少表达,因而具有良好的肿瘤组织特异性。
所以在以上研究的基础上，将靶向分子叶酸引入星型聚合物NH2-PEG-PCL2中，可以实现聚合物纳米粒对叶酸受体介导的肿瘤细胞的靶向性。
发明内容
本发明所得的叶酸-聚乙二醇-聚己内酯两亲性嵌段共聚物为星型两亲性嵌段共聚物，其亲水性嵌段为聚乙二醇，疏水性嵌段为聚己内酯，其结构式如下：
其结构简写为：叶酸-PEG-PCL2
式中：
n=2或3；
PEG为聚乙二醇；
PCL为聚己内酯。
上述叶酸-PEG-PCL2星型两亲性嵌段共聚物中，聚乙二醇的数均分子量为2400和4000，聚己内酯的重复单元总数为10-200。
上述NH2-PEG-PCL2两亲性嵌段共聚物中，所述聚合物为星型。
本发明提供了一种叶酸-PEG-PCL2两亲性星型嵌段共聚物的制备法。该方法操作简单，易于将叶酸接枝到NH2-PEG-PCL2星型两亲性嵌段共聚物上。
本发明叶酸-PEG-PCL2星型两亲性嵌段共聚物的制备方法，包括以下步骤：
用N-羟基琥珀酰亚胺叶酸酯与NH2-PEG-PCL2中的氨基（-NH2）在碱性条件下反应制备叶酸-PEG-PCL2共聚物。
上述步骤中，N-羟基琥珀酰亚胺叶酸酯与NH2-PEG-PCL2的摩尔比为1:5-1:20。
上述步骤中，反应温度为15-35℃，反应时间为6-24 h。
上述步骤中，反应介质为二甲基亚砜。
上述步骤中，碱性条件是指吡啶、三乙胺
上述步骤中，反应液经下列后处理过程得叶酸-PEG-PCL2：反应液经离心处理，取上清液放于透析袋中（截留分子量为3500），透析24h。再进行冷冻干燥得到叶酸-PEG-PCL2固体。
发明中所述的N-羟基琥珀酰亚胺叶酸酯中间体，参照文献（Journal of Biomedical Materials Research Part A, 2008, 86A(1): 48-60）制备得到。
本发明提供了一种以实验室合成的NH2-PEG-PCL2为起始原料，N-羟基琥珀酰亚胺叶酸酯进行缩合反应制备叶酸-PEG-PCL2。本发明所得叶酸-PEG-PCL2星型两亲性嵌段共聚物，有利于实现药物对肿瘤细胞或组织靶向性输送，为其在医药领域的应用提供了更大的便利。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明，下述说明仅是为了解释本发明，并不对其内容进行限定。
例子1
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