[发明专利]N-取代的吲哚啉-2-酮-3-肼基二硫代甲酸酯及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，更具体地说涉及N-取代的吲哚啉-2-酮-3-肼基二硫代甲酸酯类化合物，及其制备方法和和它们在抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

吲哚啉-2-酮是一种重要的杂环母体，对其苯环、C3位进行结构修饰，有可能获得具有显著抗肿瘤活性的衍生物。例如，Sunitinib(SU-11248)(舒尼替尼)是一种5-氟-3-取代的吲哚啉-2-酮衍生物，已被美国FDA批准用于治疗晚期肾癌和胃肠道间质瘤[Prakash,C.R.；Raja,S.Indolinones as promising scaffold as kinase inhibitors:A Review.Mini-Rev.Med.Chem.2012,12,98–119]。

研究发现，在吲哚啉-2-酮的N1位引入取代基，也可以得到具有良好抗肿瘤活性的化合物。例如，Lv等[Lv,K.；Wang,L.L.；Liu,M.L.；Zhou,X.B.；Fan,S.Y.；Liu,H.Y.；Zheng,Z.B.；Li,S.Synthesis and antitumor activity of 5-[1-(3-(dimethylamino)propyl)-5-halogenated-2-oxoindolin-(3Z)-ylidenemethyl]-2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamides.Bioorg.Med.Chem.Lett.2011,21,3062–3065]将3-(二甲基氨基)丙基引入吲哚啉-2-酮的N1位，合成了16个吲哚酮衍生物。用MTT法测试了其对IM-9、A549、HL-60、K-562和MDA-MB-231细胞系的体外抗肿瘤活性，结果表明，化合物Ia-d(IC₅₀值为0.45-5.08μM)的抗肿瘤活性强于舒尼替尼(IC₅₀值为1.35-6.61μM)。

从十字花科植物(crucifers)分离出的植物抗毒素Brassinin，在吲哚环上连有氨基二硫代甲酸酯的侧链(结构如下式所示)[Pedras,M.S.C.,Okanga,F.I.,Zaharia,I.L.,Khan,A.Q.Phytoalexins from crucifers:synthesis,biosynthesis,and biotransformation.Phytochemistry 2000,53,161–176]。研究表明，Brassinin对癌症具有化学预防作用[Metha,R.G.,Liu,J.,Constantinou,A.,Thomas,C.F.,Hawthorne,M.,You,M.,C.,Pezutto,J.M.,Moon,R.C.,Moriarty,M.R.Cancer chemopreventive activity of brassinin,a phytoalexin from cabbage.Carcinogenesis 1995,16,399–404]，对小鼠白血病L1210和黑色素瘤B16细胞[Sabol,M.,Kutschy,P.,Siegfried,L.,A.,M.,Hrbková,H.Dzurilla,M.,Maruskova,R..Starkova,J.,Paulikova,E.Cytotoxic effect of cruciferous phytoalexins against murine L1210leukemia and B16melanoma.Biologia 2000,55,701–707]、人白血病T-Jurkat细胞的增殖具有抑制作用[Pilátová,M.,M.,Kutschy,P.,A,Mezencev,R.,Z.,M.,Monde,K.,Mirossay,L.,J.Cruciferous phytoalexins:antiproliferative effects in T-Jurkat leukemic cells.Leuk.Res.2005,29,415–421.]。构效关系研究表明，氨基二硫代甲酸酯是Brassinin发挥肿瘤预防和抑制作用的关键基团[Gaspari,P.,Banerjee,T.,Malachowski,W.P.,Muller,A.J.,Prendergast,G.C.,DuHadaway,J.,Bennett,S.,Donovan,A.M.Structure-activity study of brassinin derivatives as indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitors.J.Med.Chem.2006,49(2),684–692]。