[发明专利]一种马西替坦晶型及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，涉及一种马西替坦的晶型的制备方法。

背景技术

马西替坦（Macitentan）是新一代高效的内皮素受体拮抗剂，可强效拮抗内皮素所致的血管收缩，抑制肺动脉压力升高。临床上用于治疗心血管类疾病—肺动脉高压（PAH）。与波生坦（Bosentan）相比，马西替坦具有作用强，剂量小，安全性高等优点。

马西替坦化学结构式：

专利WO0253557公开了磺酰二胺类衍生物的合成，首次公开了化合物马西替坦，但未公开晶型信息。

专利WO2004050640、WO2006051502、WO2009024906等公开了磺酰二胺类衍生物的合成，其中包括化合物马西替坦，但未涉及晶型信息。

J.Med.Chem.2012,55(17):7849-7861.报道了化合物马西替坦的合成方法（熔点为135℃），也未报道马西替坦的晶型信息。

发明内容

本发明的目的在于提供一种适合工业化生产的马西替坦的晶型制备方法，临床用于肺动脉高压症治疗。

一种马西替坦的晶型，其特征在于：X-射线粉末衍射的衍射角2θ=11.32±0.2，12.95±0.2，15.98±0.2，18.05±0.2，18.46±0.2，21.94±0.2，23.32±0.2，25.28±0.2，26.50±0.2，28.42±0.2，31.06±0.2处有特征吸收峰。

一种马西替坦的晶型，其特征在于：红外光谱在3279±5cm^-1，2964±5cm^-1，1565±5cm^-1，1450±5cm^-1，1383±5cm^-1，1162±5cm^-1，931±5cm^-1，788±5cm^-1，688±5cm^-1，649±5cm^-1有特征谱带。

一种马西替坦的晶型，其特征在于：在135±2℃处有DSC吸热峰。

本发明所述的马西替坦的晶型制备方法，其特征在于：将马西替坦粗品在溶剂中加热溶解后，缓慢降温至20～25℃，保温0.5～4小时，再缓慢降温至0～5℃，保温1～4小时，过滤，干燥，得到权利要求1所述的马西替坦的晶型。

本发明所述的溶剂包括：甲醇、乙醇、异丙醇、乙醚、乙腈、丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯、正己烷、正庚烷、石油醚的单一或混合溶剂。

本发明所述的单一溶剂或混合溶剂用量（ml）：马西替坦粗品重量（g）=1～100：1。

本发明所述的混合溶剂体积份数比为0.1:1～1:0.1。所述的混合溶剂指的是在乙酸乙酯和正己烷、乙酸乙酯和石油醚、甲醇和丙酮、乙醇和乙腈、乙醇和二氯甲烷、甲醇和正庚烷、异丙醇和乙醇等。

采用本发明方法制备的马西替坦的晶型稳定性好，并具有操作简单，便于生产与储存的特点。

本发明方法制备的马西替坦的晶型作为有效成分以及药学上可接受的载体的药物组合物，用于治疗肺动脉高压。

本发明人经过大量的实验，选择了多种安全、低毒、药用可接受的溶剂，如乙醇、异丙醇、甲醇、乙醚、乙腈、丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯、正己烷、正庚烷、石油醚单一或混合溶剂，经重结晶均能得到本发明所述的马西替坦的晶型。

本发明的试验过程包括：将马西替坦粗品在溶剂中加热，待完全溶解后，缓慢降温至20～25℃，保温0.5～4小时，再缓慢降温至0～5℃，保温1～4小时，过滤，干燥，得到权利要求1所述的马西替坦的晶型。

本发明制备的马西替坦的晶型具有如下的特征：

1．X-射线粉末衍射：

仪器：日本理学D/max2500型X射线衍射仪；

靶：Cu-Kа辐射（λ=1.5405?），2θ扫描范围：3-50°

阶跃角：0.02℃

计算时间：0.5秒

管压：40KV

管流：100mA

扫描速度：8℃/min

滤片：石墨单色器

2．差示扫描量热法（DSC）：

仪器：日本理学标准型TG-DTA分析仪

温度范围：室温～400℃

升温速度：10℃/分钟

马西替坦的晶型其吸热转变在约135±2℃。