[发明专利]一类光学纯手性环状N,N-缩醛的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于化学催化领域，具体地说，涉及不对称催化法合成一类光学纯手性环状N,N-缩醛的合成方法

背景技术

氮杂环手性化合物是药物分子和天然产物的重要组成部分，其中N,N-缩醛以其独特的结构广泛存在于海洋和陆生天然产物生物碱中和药物小分子中，这一类化合物往往具有较好的生物活性[(a)Zhang,M.；Huang,X.；Shen,L.；Qin,Y.J.Am.Chem.Soc.2009,131,6013.(b)Zi,W.；Xie,W.；Ma,D.J.Am.Chem.Soc.2012,134,9126.(c)Horning,B.D.；MacMillan D.W.C.J.Am.Chem.Soc.2013,135,6442.(d)Wang,Q.Z.；Liang,J.Y.；Feng,X.Chin.Chem.Lett.2010,21,596.(e)Snider,B.B.；Zeng,H.Org.Lett.2000,2,4103.(f)Shao,C.-L.；Xu,R.-F.；Wei,M.-Y.；She,Z.-G.；Wang,C.-Y.J.Nat.Prod.2013,76,779.(g)Sharma,M.；Chauhan,K.；Shivahare,R.；Vishwakarma,P.；Suthar,M.K.；Sharma,A.；Gupta,S.；Saxena,J.K.；Lal,J.；Chandra,P.；Kumar B.；Chauhan,P.M.S.J.Med.Chem.2013,56,4374.]。分子内不对称N,N-缩醛化反应作为一种能够高效构建N，N-缩醛的有机反应，在药物分子合成中具有极其重要的地位和广泛的应用[(a)Chinigo,G.M.；Paige,M.；Grindrod,S.；Hamel,E.；Dakshanamurthy,S.；Chruszcz,M.；Minor,W.；Brown,M.L.J.Med.Chem.2008,51,4620.]。例如近年来报道的分子内不对称N,N-缩醛化反应可以用手性酸作为催化剂，但是成功的例子仅仅限于邻氨基苯甲酰胺及其衍生物作为底物[(a)Cheng,X.；Vellalath,S.；Goddard,R.；List,B.J.Am.Chem.Soc.2008,130,15786.(b)Rueping,M.；Antonchick,A.P.；Sugiono,E.；Grenader,K.,Angew.Chem.Int.Ed.2009,48,908-910.(c)Cheng,D.-J.；Tian,Y.；Tian,S.-K.Adv.Synth.Catal.2012,354,995.]。同时，仅仅有一例是通过手性噁唑啉和金属组成Lewis酸直接催化合成[Prakash,M.；Kesavan,V.Org.Lett.2012,14,1896.]，但是底物也是仅限于邻氨基苯甲酰胺作为底物。文献检索发现，迄今为止，脂肪二胺作为底物的分子内不对称N,N-缩醛化仅仅只有两例报道[(a)Katritzky,A.R.；He,H.-Y.；Verma,A.K.Tetrahedron:Asymmetry2002,13,933-938.(b)Yamada,S.；Takahashi,Y.Tetrahedron Lett.2009,50,5395.]，且都是通过在脂肪二胺的结构中引入手性辅助基团，计量不对称反应生成手性环状N,N-缩醛产物。而通过直接催化的不对称N,N-缩醛化反应来合成该类化合物的例子尚未见报道。据报道，异吲哚酮结构的环状N,N-缩醛具有抗炎(anti-inflammatory)、抗痉挛(spasmolytic)、止咳(antitussive)、抗风湿(rheumatism)、镇痛(analgesic)、镇静(sedative)、降血压(blood pressure lowering)等广泛的生物活性[(a)Geigy,J.；R.Neth.Appl.6,613,264,1967；Chem.Abstr.1967,67,82204q.(b)Graf,W.Swiss 481,123,1969；Chem.Abstr.1970,72,100709t.(c)Graf,W.Swiss 481,124,1969；Chem.Abstr.1970,72,100710m.]；也是一种很好的抗HIV病毒的化合物，并且抗HIV的活性取决于N,N-缩醛手性中心的构型[Mertens,A.；Zilch,H.；Koenig,B.；Schaefer,W.；Poll,T.；Kampe,W.；Seidel,H.；Leser,U.；Leinert,H.J.Med.Chem.1993,36,2526.]。而且，具有异吲哚酮结构的环状N,N-缩醛还是很重要的药物先导化合物[(a)Nielsen,T.E.；Quement,S.L.；Meldal,M.Org.Lett.2005,7,3601.(b)Mizutani,N.；Chiou,W.-H.；Ojima,I.Org.Lett.2002,4,4575.(c)Vink,M.K.S.；Schortinghuis,C.A.；Mackova-Zabelinskaja,A.；Fechter,M.；Pochlauer,P.；Castelijns,A.M.C.F.；van Maarseveen,J.H.；Hiemstra,H.；Griengl,H.；Schoemaker,H.E.；Rutjes,F.P.J.T.Adv.Synth.Catal.2003,345,483.]。以前光学纯异吲哚-5-酮结构的环状N,N-缩醛都是通过计量不对称合成方法获得，迄今为止，还没有应用不对称催化法获得光学纯异吲哚酮结构的环状N,N-缩醛的报道，为此我们发明了一种高效的催化不对称合成制备光学纯异吲哚酮结构的环状N,N-缩醛的方法。