[发明专利]一种治疗胰岛素抵抗及相关疾病的中药组合物及其制备方法和中药制剂

说明书

技术领域

本发明涉及医药领域，特别涉及一种治疗胰岛素抵抗及其相关疾病的中药组合物及其制备方法，和含有上述中药组合物的中药制剂。

背景技术

胰岛素抵抗(insulin resistance；IR)是指各种原因使胰岛素作用的靶组织(主要为肝、脂肪、骨骼肌、血管内皮细胞等)对胰岛素促进其摄取和利用的效率和作用降低，在早期，胰岛β细胞为使血糖仍维持正常而代偿分泌过多的胰岛素(即高胰岛素血症)。

胰岛素抵抗普遍存在于多种生理和病理状态中，在青年期、老年期、妊娠期，均可有不同程度的胰岛素敏感指数降低即IR。正常人群中仅有15％-20％存在IR，但体重增加、血糖增高、血压增高、血脂紊乱、高尿酸血症时，IR的发生率和程度均显著增加。

胰岛素抵抗是2型糖尿病的基本特征，是代谢综合征的中心环节，也是肥胖、血脂紊乱、血管内皮功能紊乱、心血管疾病和血液高黏状态的病理基础。

正常水平的胰岛素在体内有促进糖原、脂肪和蛋白质合成，促进葡萄糖利用和能量生成、抑制脂肪分解、加强细胞增殖和分化、维持内皮细胞功能、抑制脂肪酶从而抗脂解等多方面的作用。

发生胰岛素抵抗，胰岛素的生物学作用减弱，使得人体组织对一定量的胰岛素的生物学反应低于预计正常水平，最终导致肌肉及脂肪的糖利用减少，肝脏糖异生增加，脂肪细胞释放游离脂肪酸增加，从而出现血糖、血脂异常；高浓度的胰岛素长时间作用于血管内皮细胞，可导致舒张血管的物质减少，收缩血管的物质如内皮素(ET)等合成分泌增加，从而出现血压异常(陈临溪，秦旭平，黄秋林等，血管内皮细胞药理与临床，人民军医出版社，2012，P164-166.)；高水平的胰岛素使血浆组织型纤溶酶原激活物的抑制剂合成和释放增加，抑制纤维蛋白降解，从而促进血栓形成(杨生，徐晓光，岳桂英等，藻酸双酯钠对2型糖尿病患者血脂血流变及胰岛素抵抗的影响，中国实用内科杂志，2004,24(3)：183.)；长期的血液高胰岛素水平可导致血液粘滞度升高(龙建军，赵爱婷，骆秉铨等，高血压病胰岛素抵抗与微循环障碍关系的综合研究，中国血液流变学杂志，2001，11(2)：111-114.)。

出现胰岛素抵抗与相关基因的表达异常密切相关。胰岛素与其受体结合后，信号向细胞内传导并逐级放大，使胰岛素发挥代谢调节作用。胰岛素受体底物-1(IRS-1)和胰岛素受体底物-2(IRS-2)在胰岛素信号转导过程中起着重要作用，当IRS-1和IRS-2发生基因突变或表达异常时，可导致胰岛素信号在细胞内转导受阻而引起胰岛素抵抗；葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)存在于肌肉和脂肪细胞中，在胰岛素作用下IRS-1磷酸化，使GLUT4转位到细胞浆膜，加速葡萄糖的易化转运过程，使肌肉对葡萄糖摄取增加。GLUT4表达异常或转位受阻，可导致受体后胰岛素抵抗；葡萄糖转运蛋白2(GLUT2)的数量减少或活性降低，可降低肝葡萄糖摄取，增加肝糖原的输出(胰岛素抵抗)(王吉耀，内科学，人民卫生出版社，2008，P974-975)。过氧化物酶增殖体活化受体γ(PPAR-γ)主要表达于脂肪组织，调节脂肪细胞的分化和增殖。PPAR-γ的活化能抑制脂肪组织分泌肿瘤坏死因子α(TNF-α)，阻断TNF-α在信号转导途径中对胰岛素受体及胰岛素受体底物磷酸化的抑制作用，有利于改善胰岛素抵抗。β3肾上腺素能受体(β3AR)主要调节机体的脂肪分解和产热过程，低表达的β3AR可导致脂肪组织产热减少，造成脂肪蓄积。脂质在细胞内滞留，引起内脏脂肪增加，造成内脏性肥胖，引起胰岛素抵抗(安雅莉，李光伟等，β3肾上腺素能受体基因多态性与胰岛素抵抗、肥胖，中日友好医院学报，2004，18(6)：366-368.)。

目前临床上治疗胰岛素抵抗主要应用胰岛素增敏剂。二甲双胍通过肝细胞膜G蛋白恢复胰岛素对腺苷酸环化酶的抑制，减少肝糖原异生及输出，促进无氧糖酵解，增加肌肉等外周组织对葡萄糖的摄取和利用，抑制或延缓葡萄糖在胃肠道的吸收等改善糖代谢。但服用二甲双胍可能会出现诸多副作用如胃肠道反应、过敏反应等，严重者可能诱发乳酸性酸中毒；对血清胰岛素水平显著升高者、有酮症酸中毒倾向者、严重缺氧、心衰、严重肝病、肾病者不适合用二甲双胍。噻唑烷二酮类药物可增加胰岛素在外周组织的敏感性，减轻胰岛素抵抗，是一种胰岛素增敏剂。噻唑烷二酮类药物不适用于胰岛素绝对缺乏、酮症酸中毒、严重和急性心衰患者；常见副作用有头痛、头晕、乏力、恶心、腹泻、轻中度贫血、水肿、体重增加、高胆固醇血症等，部分患者可能会出现肝损伤。