[发明专利]一种恩替卡韦的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种化合物的合成方法，尤其是一种恩替卡韦的合成方法。

背景技术

恩替卡韦，英文名：Entecavir；是一种鸟嘌呤核苷类似物，能有效抑制乙型肝炎病毒复制，用于治疗乙型肝炎。它是由美国百时美施贵宝公司研制开发，2005年3月30日由FDA正式宣布上市，成为第三个用于治疗乙型肝炎(HBV)的核苷类药物。它的抗病毒能力较强，选择性高，它的细胞毒性是抗乙肝病毒活性的八千分之一，而且长期使用产生的耐药性较低。

恩替卡韦的化学名称为：(2-氨基-9-[(1S,3R,4S)-4-羟基-3-羟甲基-2-亚甲基环戊基]-1H-嘌呤-6(9H)-酮，化学结构式如下：

当前恩替卡韦的化学合成方法有多种，但多数方法都使用了不适宜工业生产应用的试剂。例如，WO2004/52310中使用了甲基碘，其为致癌化合物，而且以非手性物质为起始原料，由于需要进行手性拆分，降低了原料的利用效率，增加了生产成本，其工艺路线如下：

WO2010/74534中使用nysted试剂，其与水剧烈反应，并形成易爆炸的过氧化物；EP481754中使用环戊二烯，十分不稳定且易二聚化。

综上，鉴于目前恩替卡韦合成方法的现状，急需开发一种新的合成方法来克服以上问题和不足。

发明内容

本发明的目的在于提供一种原料廉价易得、合成方法简便、高效，适于工业化生产的恩替卡韦的合成方法。本发明中，所需试剂均为常规试剂，价格低廉，性质稳定，各中间体易于分离纯化，操作简单，具有很好的工业化前景。

为了实现本发明的目的，发明人通过大量试验，最终获得本发明技术方案，该技术方案的工艺路线如下：

合成步骤如下：

(1)在惰性气体保护下，将三乙胺和(+)-DIPCl加入到有机溶剂中，然后加入4-三甲基甲硅烷基-3-丁炔-2-酮，反应完毕，加入丙烯醛，加入硼氢化锂的己烷溶液，搅拌，将反应混合物用萃取剂萃取分层，将有机层真空干燥，再将所得残留物溶于有机溶剂和水的混合物中，加入AcONa和H₂O₂，反应完毕，加入饱和盐溶液，用萃取剂萃取分层，将有机层真空干燥，再将所得物在己烷中重结晶得化合物2。

(2)在惰性气体保护下，向含化合物2和咪唑的有机溶剂中加入TBSCl，搅拌反应，将反应混合物用萃取剂萃取分层，取有机层真空干燥，所得油状物经柱层析纯化得化合物3。

(3)在惰性气体保护下，将K₂CO₃和化合物3加入到有机溶剂中，搅拌反应后，加入二氯甲烷，将反应混合物过滤，真空干燥得化合物4。

(4)在惰性气体保护下，将间氯过氧化苯甲酸和化合物4加入到有机溶剂中，将反应混合物萃取分层，取有机层真空干燥后，用饱和盐溶液洗涤，干燥得化合物5。

(5)在惰性气体保护下，将Ac2O、三乙胺和4-二甲氨基吡啶和化合物5加入到有机溶剂中，搅拌反应，将反应混合物萃取分层，取有机层真空干燥后，用饱和盐溶液洗涤，干燥得化合物6。

(6)在惰性气体保护下，将化合物6和2,4,6-三甲基吡啶溶于有机溶剂中，以Cp₂TiCl₂和锌粉为催化剂，加入TMSCl，搅拌反应，将反应混合物萃取分层，取有机层真空干燥后，用盐酸、水和饱和盐溶液洗涤，干燥得化合物7。

(7)在惰性气体保护下，将三乙胺和4-二甲氨基吡啶和化合物7加入到有机溶剂中，再加入对硝基苯甲酰氯，搅拌反应，将反应混合物萃取分层，将有机层真空干燥后，用水洗涤，干燥得化合物8。

(8)在惰性气体保护下，将(+)-樟脑磺酸和化合物8加入到有机溶剂中，搅拌反应，将反应混合物萃取分层，将有机层真空干燥后，经柱层析纯化得化合物9。

(9)在惰性气体保护下，将2-氨基-6-氯嘌呤和三苯基膦加入到有机溶剂中，再加入偶氮二甲酸二异丙酯和化合物9，搅拌反应，然后过滤，洗涤，真空干燥后重结晶得化合物10。

(10)在惰性气体保护下，将化合物10与甲酸反应，然后加入水搅拌，所得悬浮液过滤，干燥得化合物11。

(11)在惰性气体保护下，将甲醇钠加入到化合物11的有机溶剂中，搅拌反应，将反应混合物萃取分层，水相经蒸馏，真空干燥后，再溶于水中重结晶得化合物1，即恩替卡韦。

进一步的，优选的技术方案为：