[发明专利]一种制备非最终灭菌的无菌四味珍层冰硼滴眼液的质量保证方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂之眼科用药技术领域，具体涉及一种制备非最终灭菌的无菌四味珍层冰硼滴眼液的质量保证方法。

背景技术

四味珍层冰硼滴眼液是申请人江西珍视明药业有限公司开发的原中药四类新药，国内首创，全国独家。四味珍层冰硼滴眼液由珍珠层粉、天然冰片、硼酸、硼砂等组成，具有清热解痉，去翳明目的功能；用于肝阴不足，肝气偏盛所致的不能久视、轻度眼胀、眼痛、青少年远视力下降；青少年假性近视、视力疲劳、轻度青光眼见上述症候者。历经二十多年的临床使用，四味珍层冰硼滴眼液在治疗近视方面的功效已经得到了公认，且由于其独特的作用特点，在长期使用的过程中安全舒适和无副作用，已在国内具有了良好的美誉度和相应的品牌效应，深受广大患者的青睐，已成为国内中药类滴眼液第一品牌，为《中国药典》（2000年版）唯一收载的中药类滴眼液，以后各版药典所继载。由于2010年版《中国药典》将眼用制剂微生物限度检查修订为无菌检查，即眼用制剂应为无菌产品，必须达到无菌水平，也就是说，四味珍层冰硼滴眼液必须达到无菌标准。因其为塑料瓶包装，在生产过程中不能进行最终灭菌，又因其含有十八种氨基酸和丰富的多肽及多种微量元素等营养物质，生产过程中极易被微生物污染（染菌），按原有的生产技术和要求，要生产出符合中国药典要求的无菌产品已不再可能。

发明内容

本发明的目的是提供一种制备非最终灭菌的无菌四味珍层冰硼滴眼液的质量保证方法。

为达到无菌要求，经研究，找到了污染微生物的各个关键环节，摸索到了防止污染的质量保证办法：

本发明的技术方案：

一、珍珠层粉提取液在C级洁净区经微滤和/或超滤以减少微生物含量或完全达到无菌，滤液低温保存以减少微生物滋生，使其含菌量降至可接受的程度或完全达到无菌的水平；

二、配制过程中采用分步灭菌和多级除菌过滤相结合的技术，减少药液含菌量，即所用辅料用注射用水加热至沸溶解，珍珠层粉提取液加入已溶解好的辅料溶液中搅拌混合均匀后加热至95—100℃保温30分钟，以减少微生物含量；采用低温加入天然冰片的药用乙醇溶液，以减少天然冰片挥发并减少微生物再污染和滋生；药液采用三级过滤器除菌过滤，保证了滤液无菌。为确保除菌过滤的效果，进行了过滤器截菌试验和过滤器相关验证；

三、除菌过滤后的药液在Ｂ级（无菌）洁净区的储罐内储存，最大限度地保证药液在储存过程中不再被微生物污染；

四、所有进入B级洁净区的工具用具和内包装材料（瓶子、内塞、外盖等）经清洗、灭菌和/或无菌拆包及无菌转运至灌装间，储罐及其所有与药液接触的管道等均经纯蒸汽在线灭菌（ＳＩＰ），进行了B 级区工作服灭菌效果验证，工具用具灭菌效果验证，在线灭菌（ＳＩＰ）灭菌效果验证；内包装材料（瓶子、内塞、外盖等）灭菌、无菌拆包和无菌转运验证等；

五、药液再经终端0.22μm过滤器除菌过滤后在Ｂ＋Ａ级（无菌）洁净区无菌灌封；

六、全自动滴眼液灌封机带有RABS（限制进入型隔离系统）在A线层流下通过手套箱分别在无菌拆包站内拆瓶子、内塞、外盖的包装并加料，整个理瓶（内塞、外盖）、灌装、塞内塞，旋外盖等全过程的所有操作都必须通过无菌手套箱进行操作，人不直接与任何无菌物料接触，避免了微生物的污染的可能性；最大的污染来自人的污染，严格按照人员管理要求进行更衣和消毒，且操作过程中定期对手消毒等，确保零污染；经无菌工艺（培养基）模拟灌溉装试验合格后方可投入使用；

七、灌封全过程实行在线动态监测沉降菌、浮游菌和尘埃粒子；

八、定期对洁净区和对B+A级区消毒和/或灭菌，确保B+A级区域无菌。

其珍珠层粉提取液是按照《中国药典》（2010年版）一部《四味珍层冰硼滴眼液》[制法]项下：“珍珠层粉加水搅匀到滤液浓缩至适量，放冷，滤过，”和专利：03128858.8的具体制备方法所制得。珍珠层粉水解的工艺如下：称取可通过60目至300目的珍珠层粉，加按重量配比为1∶2-20的纯化水，加入反应罐中，边加边搅拌成混悬液，利用其自身反应，进行弱碱性水解；加热至60-120℃，并保持此温度状态一段时间，每隔2-5小时搅拌一次，每次持续数分钟，持续1-3天，放冷、滤过，将上述滤液浓缩成1∶1-10。

优选：每1000ml四味珍层冰硼滴眼液通过以下质量保证方法步骤制成：

A、将珍珠层粉提取液通过压缩空气压至C级洁净区经微滤和/或超滤，过滤至滤液澄清后，进入储存罐；精制液于2—12℃保存，取样，测定总氮量，含氮量控制在0.26ug/ml以上，得步骤A的制得物，备用；