[发明专利]一种盐酸胺碘酮的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种盐酸胺碘酮的合成方法，属于药物合成领域。

背景技术

盐酸胺碘酮（Amiodarone hydrochloride），化学名(2-丁基-3-苯并呋喃基)[4-[2-(二乙氨基)乙氧基]-3,5-二碘苯基]甲酮盐酸盐，于1984年首先在意大利上市，临床主要用于治疗心律失常，以盐酸胺碘酮颗粒和盐酸胺碘酮注射液最为常用，也是目前临床应用最多、最为广泛的抗心律失常药物。

盐酸胺碘酮属第类抗心律失常药物，同时兼具第、、类抗心律失常药物的电生理作用，可直接作用于细胞膜效应和抗肾上腺素能效应，能显著降低房室传导和延长心房肌、心室肌及传导系统的动作电位时程和有效不应期，对严重和致命性的心律失常的疗效十分显著。21世纪以来，社会竞争愈加激烈，生活节奏不断提升，人们所面临的压力也越来越大，直接导致了心血管疾病的患者大幅攀升，对该类药物的需求量也日益增加。基于稳定的疗效和较低的副作用，盐酸胺碘酮的市场份额必将不断扩大。传统的合成方法如图1。

该合成方法已发展成熟，并已用于工业化生产，但其反应路线太长，步骤复杂，直接导致收率较低，成本较高；同时，二氯亚砜等原料的使用会产生较多工业三废，污染环境，不符合绿色工业化生产的要求。因此，努力探究一种工艺简单、成本低、收率高的环境友好型合成路线十分必要，具有重要的经济意义和现实意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种路线简单、成本低、收率高的盐酸胺碘酮的合成方法。

本发明的盐酸胺碘酮的具体合成方法，包括以下步骤：

(1) 在催化剂及助催化剂的作用下，水杨醛与2-卤代己酸烃基酯在非质子溶剂中发生缩合反应，继而在有机碱的作用下发生环合反应，生成化合物 2-丁基苯并呋喃；其中，水杨醛与2-卤代己酸烃基酯的摩尔比为1:1.1 ~ 1.5，反应温度为室温至回流温度，反应时间4 ~ 15 h。

(2) 在不同催化剂及助催化剂的作用下，化合物 2-丁基苯并呋喃与对甲氧基苯甲酰氯在非质子溶剂中依次发生付克酰基化反应和脱甲基反应，生成化合物 2-丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)苯并呋喃；其中2-丁基苯并呋喃与对甲氧基苯甲酰氯的摩尔比为1:1.1 ~ 1.4，反应温度为0℃至回流温度，反应时间5 ~ 20 h。

(3) 在催化剂的作用下，化合物 2-丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)苯并呋喃与碘在质子溶剂中发生卤代反应，生成化合物 2-丁基-3-(3,5-二碘-4-羟基苯甲酰基)苯并呋喃；其中2-丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)苯并呋喃与碘的摩尔比为1:2 ~ 2.5，反应温度为室温至回流，反应时间3 ~ 15 h。

(4) 在催化剂作用下，化合物 2-丁基-3-(3,5-二碘-4-羟基苯甲酰基)苯并呋喃与2-二乙氨基氯乙烷盐酸盐在非质子溶剂中发生缩合反应，生成化合物(2-丁基-3-苯并呋喃基)[4-[2-(二乙氨基)乙氧基]-3,5-二碘苯基]甲酮盐酸盐，即盐酸胺碘酮；其中2-丁基-3-(3,5-二碘-4-羟基苯甲酰基)苯并呋喃与2-二乙氨基氯乙烷盐酸盐的摩尔比为1:1 ~ 1.5，反应温度为室温至回流温度，反应时间4 ~ 15 h。

步骤 (1) 的缩合反应中所用催化剂为吡啶、叔胺、碳酸盐等缚酸剂，助催化剂为四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、十六烷基三甲基溴化铵、甲基三辛基氯化铵等季铵盐，其中尤以碳酸钾/碳酸铯-甲基三辛基氯化铵的催化效果最佳；环合反应中所用有机碱为醇的碱金属盐类，包括甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠或叔丁醇钠以及甲醇钾、乙醇钾、异丙醇钾或叔丁醇钾等，其中以甲醇钠的催化效果最佳；2-卤代己酸烃基酯为2-溴己酸烷基酯、2-氯己酸烷基酯或2-碘己酸烷基酯；所用非质子溶剂为苯、甲苯、氯苯、硝基苯、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、四氢呋喃、乙酸乙酯、N’N-二甲基甲酰胺等的一种或几种。

步骤 (2) 的付克酰基化反应中所用催化剂为氯化锌、氯化锡、氟化硼、三氯化铁、三氯化铝、三溴化铝、三氯化硼和三溴化硼等路易斯酸，助催化剂为二甲胺盐酸盐、N-亚硝基二甲胺，其中以氯化锌/三氯化铁-N-亚硝基二甲胺的催化效果最佳；脱甲基反应中所用催化剂为路易斯酸，其中以酸性较强的三氯化铝的催化效果最佳；所用非质子溶剂为苯、甲苯、氯苯、硝基苯、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、四氢呋喃、乙酸乙酯、N’N-二甲基甲酰胺等的一种或几种。