[发明专利]具有血凝活性的硫代甘露三糖及其簇合物的合成

说明书

技术领域

本发明属于有生物活性的寡糖的制备领域，特别是涉及能用于药物筛选的寡糖的合成方法。

背景技术

与天冬酰胺连接的寡糖链简称N-糖链，N-糖链的结构特征为包含有至少一个在甘露糖上3,6二支化的寡糖二天线(如下式所示)。

研究表明甘露九糖寡糖链对爱滋病毒糖蛋白2的生物功能非常重要，去掉糖链的蛋白不再具有黏附和抗体的功能(见M.A.Recny，等J.Biol.Chem.1992，267，22428-22434；A.R.N.Arulanandam，等Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.1993，90，11613-11620)。此外，研究表明甘露三糖具有促进造血细胞的增殖、提高免疫力、降血糖、抗肿瘤等作用。它们都是氧连接的糖苷。我们知道氧代糖苷在体内易被水解酶水解而影响它的药性及半衰期。而氧苷的端位O被S取代形成的硫连接的糖苷或糖肽，他们能被许多生物体接受，同时相对于氧苷来说更能经受住体内的酸碱性及相应水解酶的水解。

目前，关于硫代甘露三糖的合成尚未见报道，考虑到硫原子参与药物(或免疫原)在体内的稳定性，我们合成了一系列具有良好生物活性的以硫连接的甘露三糖及其衍生物。

发明内容

由于硫原子在生物体有着重要的生理功能，因而将糖苷键中的氧替换为硫原子，以期改善甘露三糖的生物活性，进而通过药物活性筛选，寻找活性更好的药物先导化合物。本发明的技术解决方案是，具有血凝活性的硫代甘露三糖及其簇合物的合成，其特征在于化合物具有以下的结构：

其中，取代基X,Y分别为S,O、O,S、或者S,S。

本发明的合成方法在于：先合成3-叔丁基二甲基硅基-6-巯基-2,4-二-氧-酰基-α-D-甘露糖苷受体、3-巯基-6-叔丁基二甲基硅基-2,4-二-氧-酰基-α-D-甘露糖苷受体，以甘露糖Schmidt试剂为糖基供体，以路易斯酸为催化剂，通过累加简易合成硫代甘露三糖。

首先3-叔丁基二甲基硅基-6-巯基-2,4-二-氧-酰基-α-D-甘露糖苷受体4是这样合成的。以甘露糖苷1为起始物，在吡啶中在6位选择性上甲苯磺酰基保护，在DMF中选择性在3位上TBS保护基得到中间体2。酰化2,4位羟基，然后6位发生亲核取代反应得到中间体3。最后选择性脱除6位乙酰基得到受体4。

Ts＝p-toluenesulfonyl,TBS＝tert-Butyldimethylsilyl,R＝Alkyl,aryl,Allyorpropargyl,R₁＝Benzoyloracetyl.

3-巯基-6-叔丁基二甲基硅基-2,4-二-氧-酰基-α-D-甘露糖苷受体8是这样合成的。以甘露糖苷1为起始物，在吡啶中在6位选择性上TBS保护，在Bu₂SnO条件下选择性在3位上PMB保护基得到中间体5。酰化2,4位羟基，然后3位脱除PMB上Tf保护基，并在KNO₂条件得到中间体7，再次对其Tf化，并在AcSNBu₄下得到平伏键的SAc，最后脱除乙酰基得到受体8。

TBS＝tert-Butyldimethylsilyl,PMB＝para-Methoxybenzyl,R＝Alkyl,aryl,Allyorpropargyl,R₁＝Benzoyloracetyl.

将得到的受体4与酰基甘露糖施密特试剂或者溴代甘露糖等试剂在路易斯酸催化下得到硫代甘露二糖9，脱除3位的TBS保护基后，再与6位TBS的甘露糖施密特试剂或者溴代糖在路易斯酸催化下得到硫代三糖11，最后脱除TBS、酰基等保护基得到目标硫代甘露三糖。同样的，由受体8出发即可得到目标硫代甘露三糖12。

TBS＝tert-Butyldimethylsilyl,R＝Alkyl,aryl,Allyorpropargyl,R₁,R₂,R₃＝Benzoyloracetyl.

另外，由硫代二糖9或者10出发，在氢氟酸吡啶下脱除TBS保护基，再经过6到8的步骤可得到受体11或者12，再与6位TBS的甘露糖施密特试剂或者溴代糖在路易斯酸催化下得到双硫代三糖，最后脱除TBS、酰基等保护基得到目标硫代甘露三糖III。