[发明专利]阿可拉定在制备用于抑制肝癌干细胞药物中的用途

说明书

技术领域

本发明涉及阿可拉定在制备用于抑制肝癌干细胞药物中的用途，属于医药领域。

背景技术

干细胞是一种能够无限制自我更新，并具有分化成不同成熟组织类型的多能性细胞。

肿瘤干细胞是肿瘤组织中存在的一种或几种具有干细胞特性的细胞亚群。肿瘤干细胞具有自我复制和定向分化的能力，是肿瘤生长、复发和转移的根源，并导致了器官正常功能的紊乱，最终导致机体死亡。在例如脑、肺、肝脏、结肠、前列腺等器官的肿瘤中陆续发现了类似的肿瘤干细胞，因此，肿瘤干细胞被认为是癌症治疗的有效靶点。然而，由于肿瘤干细胞具有耐药性、耐放疗和耐化疗性的特点，因此，恶性肿瘤难以治愈，一直以来困扰着人类社会。

肝癌是世界五大常见的癌症之一，肝癌的根治性治疗方法包括手术及肝移植。然而，80％以上的肝癌患者参加治疗时，病情已到晚期，无法应用上述治疗方法。即使能够实施手术切除，术后的复发率也比较高，而且肝癌术后的长期预后不能令人满意。经肝动脉栓塞化疗或全身化疗是肝癌患者通常使用的治疗手段，但由于化疗药物的毒性及肿瘤抗化疗药性强，所以长期看来肝癌的整体治疗效果并不理想。

EpCAM又称为CD326，是一种I型跨膜糖蛋白。在肝癌干细胞和肝癌母细胞中均有表达，但是在正常成熟的细胞中无表达，因此，EpCAM可用来作为肝癌干细胞的标志物。

CD133又名Prominin-1、AC133，在造血干细胞和神经干细胞中均有表达，是人类造血干/祖细胞的一种跨膜糖蛋白，由于CD133肝癌细胞具有较强的致瘤性和增殖性，与肝祖细胞的特征相似，并且肝癌病人CD133的高表达显示出预后差并且易复发的特点，CD133也被认为是肝癌的标志物。

CD24是一种低分子质量高度糖基化的蛋白质，是B细胞分化的标记物，在淋巴细胞成熟、神经系统发育以及在生理状态下的器官组织新陈代谢中发挥关键作用。研究发现肝癌患者肿瘤内如果CD24高表达，手术后一年内复发率较肿瘤内只有低表达肝癌患者高3倍，同时出现肿瘤转移的机会也较高。因此，CD24也被认为肝癌干细胞的标志物。

阿可拉定，又名淫羊藿素，是从中药淫羊藿中提取分离得到的主要活性成分淫羊藿苷经酶转化得到的新的有效单体，其结构式如下式(I)所示：

该化合物的制备方法公开于CN101302548，该方法以淫羊藿苷为原料，以β-葡萄糖苷酶进行水解，水解产物离心得到的沉淀用丙酮溶解，离心过滤得到上清液。再将离心得到的上清液用水进行重结晶，得到阿可拉定纯品。

在申请号为200780039276.9的中国专利中公开了一种用于治疗与雌激素受体相关疾病的化合物和方法，该专利中公开了阿可拉定用于治疗与雌激素受体ER-α36相关的肝癌。

在现有技术中，并没有针对阿可拉定对ER-α36以外的其他靶点的进一步研究，也没有阿可拉定对肿瘤干细胞，特别是肝癌干细胞的研究。

发明内容

本发明的目的是提供阿可拉定在制备用于抑制肝癌干细胞药物中的用途。

本发明一方面提供了阿可拉定在制备用于抑制肝癌干细胞药物中的用途。

优选地，其中所述的肝癌干细胞包括肝癌起始细胞。

优选地，其中阿可拉定通过抑制肝癌干细胞标志物EpCAM的表达抑制肝癌干细胞。

优选地，其中阿可拉定通过抑制肝癌干细胞标志物CD133的表达抑制肝癌干细胞。

优选地，其中阿可拉定通过抑制肝癌干细胞标志物CD24的表达抑制肝癌干细胞。

优选地，其中阿可拉定用于抑制与STAT3相关的肝癌干细胞。

本发明的有益效果在于：本发明通过对阿可拉定的进一步研究，确定了阿可拉定对肝癌治疗的新的靶点，即肝癌的干细胞，优选地，肝癌起始细胞。因此，阿可拉定有望通过对肝癌干细胞抑制，从根本上治愈肝癌。

附图说明

图1表示阿可拉定对肝癌细胞Hep-12细胞活力的抑制。

图2表示阿可拉定对正常肝细胞L02细胞活力的抑制。

图3表示顺铂对肝癌细胞Hep-12细胞活力的抑制。

图4表示顺铂对正常肝细胞L02细胞活力的抑制。

图5表示阿可拉定、顺铂对PCL/PRF/5肝癌干细胞成球数目的抑制。

图6表示阿可拉定、顺铂对PCL/PRF/5肝癌干细胞成球尺寸的抑制。

图7表示阿可拉定、顺铂对Huh7肝癌干细胞成球数目的抑制。

图8表示阿可拉定、顺铂对Huh7肝癌干细胞成球尺寸的抑制。