[发明专利]一种注射用米铂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属医药技术领域，涉及一种注射用米铂及其制备方法。

背景领域

米铂为脂溶性铂类金属络合物，化学名为(SP-4-2)-[(1R，2R)-环己烷-1,2-二胺-N，N′]双(十四酸-O)合铂一水合物，结构式如下：

米铂为白色至微黄色结晶性粉末，在氯仿，二氯甲烷中溶解，在乙醇中微溶，在甲醇中极微溶解，在水、乙腈中几乎不溶；是由日本住友制药株式会所研制开发的铂类抗癌药，在治疗肝癌、恶性淋巴瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌及表面膀胱癌方面效果显著。

中国专利CN02818527.7公开了一种米铂冻干粉针剂制备技术，是使米铂溶解在叔丁醇中，通过添加一定量的水(1.0～6.0mg/mL)，使得冻干的样品呈近似球形的颗粒，所得制剂具有大约3～25μm的中心粒径分布和至多40μm的D90％值。在混悬入碘化油中给药时，药物在碘化油中均匀混悬不易分层，可使药物有足够的时间不沉降，以进入肿瘤病灶而不在正常血管中滞留。由于药物对水非常敏感，在含水量稍高时会立即析出针状结晶，冻干过程需加入极微量的水(1.0～6.0mg/mL)，在与叔丁醇混匀之前，水在局部过浓会导致针状晶体的形成，进而影响药物的混悬；这些都导致了制备过程中可操作性降低、风险增加。

中国专利CN102266297A公开了一种米铂冻干制剂的制备方法，通过使用叔丁醇和无水乙醇的混合溶剂，可降低对生产环境的温度要求，保证米铂溶液在生产过程中于室温环境下不发生凝固或局部凝固；同时产品中心粒径分布为10～25μm，混悬在碘化油注射液中后24h内沉降系数及粘度均无明显变化。中国专利CN103565756A公开了一种米铂冻干制剂的制备方法。通过使用叔丁醇和甲醇的混合溶剂，同样可降低对生产环境的温度要求，保证米铂溶液在生产过程中于室温环境下不发生凝固或局部凝固；制备得到的米铂无菌冻干制剂，形成的球形颗粒圆整，大小均一，可容易的混悬于碘化油中，且形成的混悬剂不易分层、粘度不随时间延长而增加。

发明内容：

虽然上述专利通过加入无水乙醇、甲醇等凝固点低的溶剂可以改善本品配制时凝固的温度，但无疑另一种有机溶剂的加入给注射剂带来了未知的风险和操作的不便利性。和临床用药的安全性相比较，叔丁醇凝固点高，更利于升华，所得注射剂溶剂残留的可能性更少。所以发明人通过大量实验摸索，得出了一种使用叔丁醇为溶剂，且和专利CN02818527.7不同的是，不需调节叔丁醇含水量，通过独特的配制、冻干工艺得到了最优的供注射用米铂制剂。

研究发现：①米铂在叔丁醇中溶解性极差，需超声才能溶解。无论是冻干时加入的水分还是超声，均对产品本身造成了影响，使米铂的有关物质增加。②无论是单独使用叔丁醇还是加入无水乙醇或甲醇，在冻干时均会产生一定的散射情况，即升华线上面干燥的米铂颗粒会飞到瓶外，造成产品含量降低，带来污染的风险。

基于以上现有技术的弊端和本品的研发难点，本发明主要提供一种的注射用米铂及其制备方法。该方法不需加入定量的水分，也不需超声溶解，即可得到质量高且稳定的米铂制剂。

本发明提供的一种注射用米铂，有且仅有米铂组成。

本发明提供的一种注射用米铂，是通过独有的工艺制得，该工艺有且不仅包括配制和冻干两个部分。

本发明提供的一种注射用米铂，其处方为米铂、叔丁醇；优选米铂7份，叔丁醇1.75份。

本发明提供的一种注射用米铂，通过以下措施实现：

1)称取处方量的米铂、叔丁醇，置于配制系统中。

2)搅拌使米铂完全溶解，搅拌速度为5000r/min～50000r/min。

3)将步骤2)所得滤液按所需体积灌装于西林瓶中，半加塞。

4)将上述灌装好半加塞的西林瓶送入冻干箱内，放入前将板层预冻至-20～-50℃；开始冻干。

①预冻阶段：-30℃～-50℃保持2～6h；

②升华干燥：搁板温度以10℃/h升温至-1℃，保持至叔丁醇完全抽干，真空度控制在100Pa～1000Pa；

③解析干燥：以5℃/h升温至40℃，真空度控制在100Pa～1000Pa；40℃保持8～20h，真空度缓慢降至0Pa，压塞出箱，轧盖包装即得。