[发明专利]一种阿奇沙坦晶体及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种阿奇沙坦晶体及其制备方法。

背景技术

阿奇沙坦(Azilsartan，化学名：1-[[2’-(4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-恶二唑-3-基)[1,1-联苯基]-4-基]甲基]-2-乙氧基-lH-苯并咪唑-7-羧酸)，是日本武田公司研发的新一代血管紧张素II受体拮抗剂，用于治疗高血压症。该药物已于2012年1月在日本批准上市，商品名：Azilva。阿齐沙坦是新一代选择性AT1亚型血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARBs)类抗高血压药，它与血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)类降压药物相比，具有平稳降压、不会引起干咳的优点，市场前景十分广阔。该化合物的结构如下：

多晶型现象是影响固体药物质量和疗效的重要原因，确定药物的晶体结构并加以控制意义重大。关于阿奇沙坦的晶体结构目前还未见报道。

发明内容

本发明的目的是提供一种阿齐沙坦的单斜晶系晶体及其制备方法，阿奇沙坦晶体为单斜晶系，空间群为P2(1)/c，晶胞参数为：α＝90°，β＝90.383(5)°，γ＝90°，晶胞体积为

阿奇沙坦晶体中，苯并咪唑环与相邻苯环间的二面角为68.42°，两个相连苯环间的二面角为59.84°，5-氧代-1,2,4-噁二唑环与相连的苯环间的二面角为71.83°，分子间依靠N—H···N和O—H···O氢键作用相互连接并堆积形成稳定的晶体结构。

上述阿齐沙坦晶体的制备方法是，先将阿齐沙坦在无水甲醇中加热回流，溶解，然后将体系置于稳定的环境中，于10-30℃下缓慢结晶，通过溶剂缓慢挥发法制得晶体。阿齐沙坦与无水甲醇用量比值为1:0.6-1.2，阿齐沙坦以mg计，无水甲醇以mL计。

本发明通过溶剂缓慢挥发法得到晶体状阿齐沙坦，其制备方法简单，结晶纯度和收率都很高，且具有良好的稳定性，因而对纯化阿齐沙坦效果明显，可以满足大规模生产的需要。

附图说明

图1是实施例1中阿奇沙坦晶体的照片；

图2是实施例1中阿齐沙坦晶体的分子结构椭球图；

图3是实施例1中阿奇沙坦晶体的晶胞堆积图。

具体实施方式

实施例1

阿奇沙坦晶体的制备方法如下：

100mL烧杯中，加入50mg阿齐沙坦，加入50mL无水甲醇，加热至杯壁有回流，待阿齐沙坦全部溶解后，停止加热，向体系中补加无水甲醇至50mL，用保鲜膜将所述的烧杯封口，留小孔使溶剂缓慢挥发，将所述烧瓶放置于稳定的环境中，于20℃下静置并使溶剂缓慢挥发，2天后有无色块状晶体长出，晶体生长完全后，过滤，无水甲醇洗涤，干燥，得到的晶体样品44.6mg，纯度99.68％，熔点为208-210℃。

产品的核磁共振氢谱数据如下：

H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.47(3H,t,J＝7.0),4.67(2H,q,J＝7.0),5.77(2H,s),7.07-7.70(11H,m)。

其中，化学位移δ＝1.47(3H)和4.76(2H)咪唑环上乙氧基的氢；5.77(2H)是苄位的氢，7.07-7.70(11H)是芳香环上的氢。

挑取合适的单晶做X-射线单晶衍射，测得的晶体数据如表1所示。

仪器：X-射线单晶衍射仪Bruker APEX II DUO

数据处理和结构精修软件：SHELXTL

表1实施例1中阿齐沙坦晶体的X-射线单晶衍射数据表

晶体的稳定性实验显示，在正常存储条件下(如75％相对湿度，25℃)下，实施例1中制备的晶体具有很好的稳定性，能够很好地保持晶型且不发生化学变化。

实施例2

阿奇沙坦晶体的培养方法对比例如下：

100mL烧杯中，加入50mg阿齐沙坦，加入50mL乙酸乙酯，加热至杯壁有回流，待阿齐沙坦全部溶解后，停止加热，向体系中补加乙酸乙酯至50mL，用保鲜膜将所述的烧杯封口，留小孔使溶剂缓慢挥发，将所述烧瓶放置于稳定的环境中，于20℃下静置并使溶剂缓慢挥发，2天后有白色晶状固体析出，晶体生长完全后，过滤，乙酸乙酯洗涤，干燥，得到的晶体样品43.7mg，纯度99.54％，熔点为208-211℃，但是未能得到可以进行X-射线单晶衍射测试的规则晶体。

实施例3

阿奇沙坦晶体的培养方法对比例如下：

100mL烧杯中，加入50mg阿齐沙坦，加入50mL无水乙醇，加热至杯壁有回流，待阿齐沙坦全部溶解后，停止加热，向体系中补加无水乙醇至50mL，用保鲜膜将所述的烧杯封口，留小孔使溶剂缓慢挥发，将所述烧瓶放置于稳定的环境中，于20℃下静置并使溶剂缓慢挥发，2天后有白色晶状固体析出，晶体生长完全后，过滤，无水乙醇洗涤，干燥，得到的晶体样品43.9mg，纯度99.61％，熔点为208-209℃，但是未能得到可以进行X-射线单晶衍射测试的规则晶体。