[发明专利]截短侧耳素类衍生物及其制备方法、应用

权利要求书

1.截短侧耳素类衍生物，化学结构式如I或II：

其中：式(II)中H₂N-X为中的一个。

2.如权利要求1所述截短侧耳素类衍生物的制备方法，包括如下步骤：

步骤一、制备22-O-(4-甲苯磺酰基)氧乙酰基姆体林的粉末；

步骤二、制备14-O-(碘乙酰基)姆体林；

步骤三、14-O-[(2-氨基-1,3,4,-噻二唑-5基)巯乙酰基]姆体林的合成；

将2-氨基-5-巯基-1,3,4,-噻二唑溶于的10％的NaOH水溶液中，并逐滴加入步骤二合成的14-O-(碘乙酰基)姆体林的THF溶液，混合溶液在0℃下搅拌2～3h，减压蒸干后，加入乙酸乙酯溶解，并用NH₄Cl清洗后用蒸馏水萃取，分离有机相后用无水Na₂SO₄干燥过夜，过滤后滤液用硅胶柱分离获得中间体14-O-[(2-氨基-1,3,4,-噻二唑-5基)巯乙酰基]姆体林；

步骤四、终产物的合成；

第一种情况：截短侧耳素侧链中含有甲苯结构的衍生物的合成

将在步骤三中合成的14-O-[(2-氨基-1,3,4,-噻二唑-5基)巯乙酰基]姆体林与甲基取代的苯甲酸、EDCI和HOBt溶于DCM中，室温下搅拌反应36～48h，反应后混合物先用水洗去EDCI，再依次用饱和的NaHCO₃溶液和蒸馏水洗涤，除去未反应完全的羧酸，经无水MgSO₄干燥后减压蒸除DCM，再通过硅胶柱分离后获得截短侧耳素侧链中含有甲苯结构的衍生物；

第二种情况：截短侧耳素侧链中含有氨基的衍生物的合成

先用步骤三中合成的14-O-[(2-氨基-1,3,4,-噻二唑-5基)巯乙酰基]姆体林与氨基保护的氨基酸、EDCI和HOBt溶于DCM中，室温下搅拌反应36～48h，反应后混合物先用水洗去EDCI，再依次用饱和的NaHCO₃溶液和蒸馏水分别洗涤，经无水MgSO₄干燥后减压蒸除DCM，所得混合物在等体积比的DCM和三氟乙酸混合溶剂中搅拌20～40min，脱去保护剂后再用饱和的NaHCO₃溶液洗涤，直至pH为8.0～9.0，水洗三遍后分离两相，经无水MgSO₄干燥后减压蒸除DCM，再通过硅胶柱分离后获得截短侧耳素侧链中含有氨基的衍生物。

3.如权利要求2所述的截短侧耳素类衍生物的制备方法，其特征在于，所述氨基保护的氨基酸的具体制备过程如下，

将氨基酸溶于体积比为5：2的THF和蒸馏水的混合溶剂中，加入1N的NaOH水溶液，在室温搅拌的条件下缓慢滴加与氨基酸等摩尔量的BOC₂O，滴加后继续反应8h，反应后在减压条件下将THF蒸干，加入乙酸乙酯洗涤，分离两相，水相中加入5％的柠檬酸酸化到pH 3～4，此时产生大量的白色沉淀，过滤并用水洗2～3次，干燥即获得氨基保护的氨基酸，

其中，所述氨基酸：THF：水：NaOH水溶液：乙酸乙酯：TFA和DCM的混合溶液的比例为1mmol：(8～10)mL：(4～5)mL：(1～1.5)mmol：(4～6)mL：(5～8)mL。

4.如权利要求2所述的截短侧耳素类衍生物的制备方法，其特征在于，步骤三中，14-O-(碘乙酰基)姆体林：2-氨基-5-巯基-1,3,4,-噻二唑：NaOH水溶液：THF溶液:乙酸乙酯的比例为1mmol：1.1mmol：1mmol：12mL：20mL，

所述硅胶柱分离采用石油醚：乙酸乙酯＝1:2的硅胶柱。

5.如权利要求2所述的截短侧耳素类衍生物的制备方法，其特征在于，步骤四中氨基保护的氨基酸为D-缬氨酸、L-缬氨酸、D-苯甘氨酸、L-苯甘氨酸中的一种。

6.如权利要求2所述的截短侧耳素类衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤四中的第一种情况，

14-O-[(2-氨基-1,3,4,-噻二唑-5基)巯乙酰基]姆体林：含甲基取代的苯甲酸：EDCI：HOBt：DCM为1mmol：1.2mmol：1.2mmol：1.2mmol：20mL，

所述硅胶柱分离采用石油醚：乙酸乙酯＝1：(0.5～2)的硅胶柱。