[发明专利]一种1-二苯甲基-3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐的制备方法

说明书

技术领域

本发明医药技术领域，具体地，涉及一种二氢吡啶类钙拮抗剂阿折地平中间体1-二苯甲基-3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐的制备方法。

背景技术

1-二苯甲基-3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐是合成阿折地平的关键中间体，阿折地平属于二氢吡啶(DHP)类钙通道阻滞剂(CCB)，作为一线高血压治疗药，由于降压效果可靠性而被广泛应用。阿折地平是以“降压作用和缓与持久，且对心脏刺激少的理想CCB类降压药物”为目标而开发的。该药品的降压作用与第三代的DHP类CCB类药物氨氯地平十分相似，作用持续时间长而且作用和缓。但是，阿折地平在对心脏的影响和血管组织亲和性等药理特性方面和氨氯地平存在差异，不容易引起心动过速等交感神经系统的兴奋和肾素血管紧张素(RA)系统的活性化。另外，研究表明阿折地平具有利尿作用、心保护作用、肾保护作用以及抗动脉硬化作用。有着这些特点的阿折地平作为理想的该通道阻滞药物对于高血压治疗具有划时代意义。临床上广泛用于轻症或中等症状原发性高血压，伴有肾功能障碍高血压以及重症高血压患者。

随着药物化学的发展，1-二苯甲基-3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐作为一种3-氮杂环丁醇盐酸盐的中间体，其使用如下：

3-氮杂环丁醇盐酸盐是新一代广谱氟喹诺酮抗菌素delafloxacin的关键中间体，delafloxacin对大量的高耐药菌显示出了广泛的抗菌活性，作为多种严重感染的替代治疗药物，包括复杂性皮肤感染，医院获得性肺炎，心内膜炎以及其他重症感染性疾病，与其他喹酮类抗菌剂相比，对革兰氏阳性菌更有效，特别是对其他喹诺酮类抗菌剂耐药的甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(MRSA)；入选2009年100种最具开发价值和创新性药物名单；FDA公开宣布，将Rib-X公司delafloxacin指定为具有治疗急性细菌性皮肤和皮肤结构感染(ABSSSI)和后天获得性肺炎(CABP)的资格用药。因此，delafloxacin获得额外的5年市场独占权，而且依据“抗生素激励计划(GAIN)”能够自动获得优先审评的权利并进入快速审评通道审评。Rib-X公司在2012年下半年开始该广谱氟喹诺酮类抗生素治疗ABSSSI的III期临床试验。

3-氮杂环丁醇盐酸盐是泰比培南酯关键中间体，泰比培南酯(TBPM-PI)是碳青霉烯类抗生素中第一个口服制剂，由日本惠氏立达公司研制，2002年授权给明治制果株式会社继续开发，2009年8月在日本上市销售，与其活性成分泰比培南(TB-PM)相比，泰比培南酯的口服吸收率显著提高。与同类药品相比，泰比培南酯的优势在于:口服用药，大大提高了临床用药的适应性；具有较低的抑菌浓度，不易导致细菌耐药性的出现；不良反应小，用药安全性高，可用于治疗儿童感染等。

专利CN200810159764.X公开了一种1-二苯甲基-3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐的制备方法：将183g二甲苯胺、100g环氧氯丙烷和600ml甲醇，加入1000ml反应瓶中，25℃下反应72小时，65℃下回流72小时，冷却过滤得固体，丙酮洗涤、过滤、干燥，收率为65％。

上述专利文献报道的1-二苯甲基-3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐的制备方法，反应总时间长，能耗大，且收率不高，长时间回流易造成溶剂大量流失，增加成本和环境污染；重复性不强，不适用于稳定的规模化生产。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种反应时间短且收率高的1-二苯甲基-3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐的制备方法。该方法特点操作简单、成本低、能耗少、收率高、纯度高。

本发明解决上述问题所采用的技术方案是：一种1-二苯甲基-3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：

一种1-二苯甲基-3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

1)制备反应液Ⅰ：将二甲苯胺与环氧氯丙烷按比例混合，加入有机溶剂，制得反应液Ⅰ；

2)制备反应液Ⅱ：将反应液Ⅰ在0℃-60℃反应制得反应液Ⅱ；

3)制备1-二苯甲基-3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐：使用流速为1-200ml/min的泵将反应液Ⅱ加入微反应器中，加热至60-250℃，压力0-2MPa，反应完全后，分离纯化得白色晶体，即得1-二苯甲基-3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐。

其中，步骤1)中，二甲苯胺与环氧氯丙烷按照摩尔比1:1-1:2混合，优选摩尔比1:1.3。

进一步的，所述步骤1)的反应温度为0-30℃，优选为20-25℃，步骤2)的反应温度优选为25-30℃。