[发明专利]一种由青蒿酸到二氢青蒿酸的不对称合成方法

说明书

本发明公开了一种由青蒿酸到二氢青蒿酸的不对称合成方法；所述不对称合成方法包括：在溶剂和碱存在的条件下，在手性催化剂作用下，青蒿酸在一定的氢气压力和温度下发生不对称催化氢化反应，生成二氢青蒿酸。最终可获得高达100％的转化率和超过99.0％的非对映选择效果。本发明操作简便，选择性好，产率高，具有非常好的工业化应用前景。

技术领域

本发明涉及一种化学制药领域的关键中间体的合成方法，具体涉及一种由青蒿酸到二氢青蒿酸的不对称合成方法。

背景技术

青蒿素(Artemisinin)，从中药黄花蒿中提取的有过氧基团的倍半萜内酯抗疟疾类药物，是中国发现的第一个被国际公认的天然药物。青蒿素的抗疟机理与其它抗疟药不同，它的主要作用是通过干扰疟原虫的表膜-线粒体功能，而非干扰叶酸代谢，从而导致虫体结构全部瓦解。另外，以青蒿素为原料，还可合成多种其衍生物，如双氢青蒿素、蒿甲醚、青蒿琥酯等。这些青蒿素类药物毒性低、抗虐性强，被WTO批准为世界范围内治疗脑型疟疾和恶性疟疾的首选药物。

目前药用青蒿素是从中药青蒿即菊科植物黄花蒿的叶和花蕾中分离获得的。由于青蒿的采购、收获，直至工厂加工提取，环节较多，费时费力，且不同采集地和不同采集期青蒿品质有很大的差别，同时，大量采集自然资源，必然会破坏环境和生态平衡，导致资源枯竭。因此，为增加青蒿素的来源，世界各国都在加紧开展青蒿素及其衍生物的开发研究，长期稳定地和大量地供应青蒿素成为各国科学家面临的严峻考验。所以，开发青蒿素的化学合成，不仅节约资源，对环境友好，同时还可以降低患者的用药成本，更为有效地抑制疟疾对人类造成的危害。

青蒿素的全合成链可以分解为以下三个部分：1)由单糖经过发酵，制备青蒿酸；2)以青蒿酸为原料，通过不对称合成手段制备二氢青蒿酸；以及3)从二氢青蒿酸经过无光照常规合成手段，合成出目标化合物青蒿素。由盖茨基金会资助，以赛诺菲及加州伯克利在内的多家单位联合攻关，实现了由单糖经过发酵工艺制备青蒿酸[A,Bauer and M.Nat.Prod.Rep.,2014,31,35]。该工艺以单糖为原料，利用特有菌种的发酵作用，以较高的浓度(26克/升)，专一地得到青蒿酸。同时，该工艺容易放大，可安全地实现工业化生产。也就是说，青蒿素全合成工艺中的第一个环节已得到解决。专利201210181561.7报道了从二氢青蒿酸到青蒿素的高效人工合成。该技术无需光照这一难以工业化应用的苛刻条件，只需要温和条件通过常规反应，即高收率地得到目标化合物。可以看出，青蒿素化学全合成的三个环节中，第一和第三两个环节的技术问题和工艺已经得到解决。阻碍其大规模生产的瓶颈就是由发酵制得的青蒿酸如何高效地通过不对称合成得到高选择性的二氢青蒿酸。

发明内容

本发明的目的在于解决从青蒿酸到二氢青蒿酸不对称合成，打通青蒿素高效人工合成的整个路线，提供了一种手性催化剂催化的由青蒿酸到二氢青蒿酸的不对称合成方法。

本发明的目的是通过以下技术方案实现：

本发明涉及一种由青蒿酸到二氢青蒿酸的不对称合成方法，所述不对称合成方法包括：在溶剂和碱存在的条件下，在手性催化剂作用下，青蒿酸在一定的氢气压力和温度下发生不对称催化氢化反应，生成二氢青蒿酸。

作为优选方案，所述手性催化剂是由含不同阴离子的金属盐和手性配体络合而成的金属络合物。所述金属络合物是在不对称合成反应时由含不同阴离子的金属盐和手性配体原位生成的，并直接使用；或是在不对称合成反应前由含不同阴离子的金属盐和手性配体预先络合并单列出来以后，再作为催化剂使用。

作为优选方案，所述含不同阴离子的金属盐与手性配体的摩尔比为4:1～1:1，络合反应温度为0～130℃，络合反应时间为0.5～4.0小时。

作为优选方案，所述络合反应中采用的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、1,4-二氧六环、四氢呋喃、乙醚、甲苯或二甲基苯等所有可用于该反应的溶剂。