[发明专利]盐酸苯达莫司汀的一氧化氮供体衍生物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种新型的氮芥类抗肿瘤药物苯达莫司汀的一氧化氮供体类衍生物及其制备方法。该类化合物是通过作为一氧化氮供体的硝基氧基衍生物、呋咱氮氧基衍生物或苯并呋咱氮氧基衍生物与苯达莫司汀偶联而得到的，可作为抗肿瘤药物盐酸苯达莫司汀的前药，在体内水解酶作用下释放一氧化氮供体和苯达莫司汀母核，达到协同作用的目的。 

背景技术

慢性淋巴细胞白血病(chronic myelogenous leukemia,CML)是一种较为常见的，起源于造血干细胞的恶性克隆性疾病。Cephalon公司研制开发的盐酸苯达莫司汀，是一种双功能烷化剂，该药于2008年3月被美国FDA批准用于治疗慢性淋巴细胞白血病，商品名为Rreanda。 

一氧化氮(NO)是重要的信使物质和效应分子，其参与了体内多种生理和病理过程。在病理及生理条件下,NO由不同细胞诱导产生,并能影响多种细胞的凋亡,在多种病理生理过程中发挥作用:NO能直接诱发巨噬细胞凋亡,诱导其他细胞如心肌细胞、软骨细胞、内皮细胞、胰岛细胞、血管平滑肌细胞的凋亡；NO能抑制人类B淋巴细胞、脾细胞、嗜酸性白细胞、肝细胞的凋亡。 

一氧化氮供体类药物可在体内经酶或非酶作用释放出NO，它即可作为一种NO的体内运输形式，又可作为一种储存形式延长NO的半衰期。硝基氧基类一氧化氮供体与呋咱氮氧化物类一氧化氮供体是近年来研究较多的一氧化氮供体，根据与NO释放部位相连的原子的不同来分类，目前发现的一氧化氮供体除这两类外还包括C-NO供体(例如肟类化合物，胍类化合物)、N-NO供体(例如N-亚硝基胺类，偶氮烯鎓二醇盐类)、S-NO供体(例如硫代硝酸酯，S-亚硝基硫醇)和过渡金属-NO供体(例如铁-NO复合物)。 

发明内容

本发明的目的是提供一种盐酸苯达莫司汀的一氧化氮供体衍生物及其制备方法。 

为实现上述目的，本发明采用的技术方案是：通式(Ⅰ)、(Ⅱ)、(Ⅲ)和(Ⅳ)的化合物及其可药用盐： 

其中：通式(Ⅰ)中X是O或S；Y是含有下列含义的基团： 

a)-(CH₂)n-，n＝2～8； 

b)-CH₂CH(CH₃)(CH₂)n-，其中n＝1～6； 

c)-CH₂CH＝CHCH₂-,-CH₂C≡CCH₂-； 

d)-(CH₂)n-O-(CH₂)n-，其中n＝1～4； 

e)-CH₂-苯基-(CH₂)n-(邻、间、对)，其中n＝1～4； 

通式(Ⅱ)、(Ⅲ)和(Ⅳ)中Z是O或S；R₁是含有下列含义的基团： 

a)-(CH₂)nOm-，n＝0～4，m＝0,1； 

b)-CH₂CH(CH₃)(CH₂)nO-，其中n＝1～4； 

c)-CH₂CH＝CHCH₂O-,-CH₂C≡CCH₂O-； 

d)-(CH₂)nCOO-，其中n＝1～4； 

e)

进一步的，其中，通式(Ⅰ)中X是O或S；Y是含有下列含义的基团： 

a)-(CH₂)n-，n＝4； 

b)-CH₂CH(CH₃)(CH₂)n-，其中n＝2； 

c)-CH₂CH＝CHCH₂-,-CH₂C≡CCH₂-； 

d)-(CH₂)n-O-(CH₂)n-，其中n＝2； 

e)-CH₂-苯基-(CH₂)n-(邻、间、对)，其中n＝1,对位取代的结构； 

通式(Ⅱ)、(Ⅲ)和(Ⅳ)中Z是O或S；R₁是含有下列含义的基团：