[发明专利]一种具有抗肿瘤活性的7‑氮杂靛红类双螺环化合物及其合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一类含7-氮杂靛红母核双螺环化合物及其合成方法，属于医药技术领域。 

背景技术

肿瘤是一种严重威胁人类健康的疾病，肿瘤在本质上是基因病。各种环境的和遗传的致癌因素以协同或序贯的方式引起DNA损害，从而激活原癌基因和（或）灭活肿瘤抑制基因，加上凋亡调节基因和（或）DNA修复基因的改变，继而引起表达水平的异常，使靶细胞发生转化，形成恶性肿瘤,主要是由于不合理饮食、遗传因素、环境因素等诱发。抗肿瘤药物的作用机理以及药物的作用靶点是多种多样的，而由于肿瘤细胞易产生多药耐药往往导致治疗的失败。寻找有效安全、毒副作用小的抗肿瘤药物一直是肿瘤药物研发工作者孜孜以求的目标。随着药物化学的发展，以7-氮杂靛红为结构母核的化合物在肿瘤治疗中的作用引起广泛关注。 

靛红（1H-吲哚-2,3-二酮）由于其独特的大小，独特的电子特性和优越的生物活性，已发展成为许多染料，农药和药物中必不可少的母核结构，它的多功能性引起人们的关注，对靛红及其衍生物的合成与结构修饰已成为当今新药研发的热点，各种结构多样性的靛红衍生物应运而生。舒尼替尼是一种口服的酪氨酸激酶抑制剂，它在2006年被批准用于治疗转移性肾细胞癌和伊马替尼耐药的胃肠道间质瘤。此外，Intedanib被开发为潜在的抗癌药，作为VEGFR，PDGFR和FGFR的三重血管激酶抑制剂而发挥作用。在已知的多靶点酪氨酸激酶抑制剂的一系列小分子先导化合物中，Semaxanib和TSU-68也被发现具有良好的抗癌能力。在结构上，Semaxanib和TSU-68都是与舒尼替尼密切相关的类似物，它们都含有靛红的核心骨架。 

发明内容

本发明目的是提供一种结构新颖的7-氮杂靛红类双螺环化合物。 

本发明另一目的是提供上述化合物的制备方法。 

本发明还有一个目的是提供上述化合物在制备用于预防或治疗与生物体内细胞异常增殖、形态变化等相关疾病的药物中的应用，尤其是在制备用于治疗或预防肿瘤生长与转移的药物的应用。 

本发明实现过程如下： 

结构通式（I）所示的化合物，

 

其中，R₁独立地选自氢、苄基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的低级烷基或环烷基、低级烷基-环烷基、环烷基-低级烷基、低级烷基-环烷基-低级烷基；

R₂为氢、苄基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的低级烷基或环烷基、低级烷基-羰基、低级烷基-环烷基、环烷基-低级烷基、低级烷基-环烷基-低级烷基。

R₁独立地选自氟、氯、溴、碘或低级烷基。 

其中，所述杂环基具有芳香性或者非芳香性，为5-7元杂环，且含有1-3个选自N、O和S中的杂原子； 

本文中与烷基有关的术语“低级”是指含1-6个碳原子的直链或者支链饱和脂肪烃基团；与链烯基或链炔基有关的术语“低级”指含2-6个碳原子和一个或多个双键或三键的基团；环烷基是指含3-7个碳的环；芳基是指单、二、或三环烃化合物，其中至少一个环为芳香环，每个环至多含7个碳原子。

所述苯基、杂环基或苯并杂环基非必须地被1-3个选自C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8烷氧基、多卤代-C1-C4-烷基、多卤代-Cl-C4-烷氧基、Cl-C4-烷氧基-Cl-C4-烷基、Cl-C4-烷氧基-Cl-C4-烷氧基-Cl-C4-烷基、C3-C8环烷氧基-Cl-C4-烷基、卤素、硝基、三氟甲基、氨甲酰基、羟基、氰基、所取代； 

所述卤素为氟、氯、溴或碘。

结构通式（I）所示的化合物的制备方法，包括以下步骤： 

（1）将7-氮杂靛红或其衍生物和肌氨酸溶于醇类有机溶剂，再加入胡薄荷酮，胡薄荷酮:7-氮杂靛红或其衍生物:肌氨酸摩尔比为1:1:1～1:2:2；

（2）加入杂多酸或路易斯酸催化剂，在60~100℃加热回流反应4~15小时；

（3）将反应液旋蒸浓缩，冷却后有固体产物析出，抽滤，滤饼用石油醚洗涤两次，得到目标产物。

上述步骤（1）中，胡薄荷酮:7-氮杂靛红或其衍生物:肌氨酸摩尔比为1:1:1～1:1.6:1.8，所述醇类有机溶剂为乙醇。 

上述步骤（2）中，反应温度为70℃~90℃，反应时间为6~8小时，所述催化剂为杂多酸，如杂多酸为磷钨酸H₃PW₁₄O₄。