[发明专利]一种富马酸替诺福韦二吡呋酯化合物

说明书

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种富马酸替诺福韦二吡呋酯化合物。富马酸替诺福韦二吡呋酯是一种新型的核苷酸类逆转录酶抑制剂，其抗病毒作用强、耐药性低，能通过干扰人体内乙肝病毒DNA聚合酶的功能，抑制乙肝病毒的复制，从而降低人血清及肝组织内的病毒载量。此药除了可治疗乙肝外，还可与其他抗逆转录病毒药物相配合，治疗艾滋病病毒的感染。本发明还提供了富马酸替诺福韦二吡呋酯化合物在治疗乙型肝炎药物中的应用。

技术领域

本发明属于医药研究领域，具体涉及富马酸替诺福韦二吡呋酯化合物及其临床应用。

背景技术

富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF)是替诺福韦的前药，是一个新型的无环核苷类似物，在体外有抗HIV-1和HIV-2的活性。其在体外还有抗野生型和LMV耐药型HBV的活性。体内研究也显示其对HBV及HIV有良好的抗病毒作用。TDF不仅有较强的抗病毒活性和良好的安全性，而且有较好的耐药性。

富马酸替诺福韦二吡呋酯的毒性很低，大鼠口服给药的NOAEL(无明显有害效应剂量)为1500mg/kg。生殖毒性研究中，大鼠给予10倍人用剂量，结果对生育能力、交配行为和早期胚胎发育均无影响，仅雌性大鼠出现发情周期的改变。长期口服致癌研究，雌性小鼠在高剂量(相当于人用剂量的16倍)时肝脏腺瘤增加；大鼠在高剂量(相当于人用剂量的5倍)时，没有发现致癌性结果。富马酸替诺福韦二吡呋酯在Ames试验和小鼠体内微核试验，结果为阴性。

富马酸替诺福韦二吡呋酯片能有效抑制病毒复制，且耐药发生率低，其在HIV感染及慢性乙型肝炎的治疗中有广阔前景，在临床应用中获益大于风险，故申请富马酸替诺福韦二吡呋酯片的生物等效性研究。

富马酸替诺福韦二吡呋酯片是一种新型的核苷酸类逆转录酶抑制剂，其抗病毒作用强、耐药性低，能通过干扰人体内乙肝病毒DNA聚合酶的功能，抑制乙肝病毒的复制，从而降低人血清及肝组织内的病毒载量。此药除了可治疗乙肝外，还可与其他抗逆转录病毒药物相配合，治疗艾滋病病毒的感染。作为一种核苷酸，替诺福韦在细胞中的保留时间要长于其他抗逆转录病毒药，并且可以与其他抗逆转录病毒药联合应用。TDF不仅有较强的抗病毒活性和良好的安全性，而且有较好的耐药性。

妊娠期间不应使用富马酸替诺福韦二吡呋酯，除非十分需要。替诺福韦在大鼠乳汁中有分泌，如果母亲正在接受富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗，应当禁止母乳喂养。在年龄小于18岁的患者中的安全性和疗效尚未建立。临床研究没有入选足够数量的年龄65岁或65岁以上的受试者，无法判定他们的反应是否和年轻受试者不同。一般而言，老年患者选择剂量应当谨慎。

在高于富马酸替诺福韦二吡呋酯300mg治疗剂量下的临床经验很有限。在研究901中，有8名患者中接受了持续28天的口服富马酸替诺福韦二吡呋酯600mg治疗。没有报告严重的不良事件。更高剂量可能产生的影响尚不清楚。

富马酸替诺福韦二吡呋酯片能有效抑制病毒复制，且耐药发生率低，其在HIV感染及慢性乙型肝炎的治疗中有广阔前景，在临床应用中获益大于风险。

发明内容

本发明的一个目的在于提供一种富马酸替诺福韦二吡呋酯化合物，其结构式如下：

上述化合物，在2θ为9.1012°、12.2135°、14.8758°、21.1015°、21.7533°、24.2143°、25.3455°、26.5050°、29.1013°和30.4523°处有X射线衍射峰。

上述化合物，具有与附图2类似的差热分析图谱。

上述化合物，可以用于制备片剂、胶囊、颗粒剂、注射液和冻干粉针制剂。

本发明的另一目的是在于提供一种药物组合物，其包含上述化合物以及药学上可接受的辅料。

本发明的另一目的在于提供上述化合物在制备乙型肝炎药物中的应用。