[发明专利]一种(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基脲苷的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基尿苷的制备方法。

背景技术

2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基尿苷(Ⅴ)是一种关键的医药中间体。产品(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基尿苷是sofosbuvir（CAS: 1190307-88-0）关键医药中间体，具有重要的应用意义和经济价值。2014年1月17日，丙肝新药Sovaldi（sofosbuvir，400mg片剂）获欧盟批准，作为抗病毒治疗方案的一部分，用于慢性丙型肝炎（HCV）成人感染者的治疗。Sovaldi为每日一次的口服核苷类似物聚合酶抑制剂，此次批准，为该药在整个欧盟的上市铺平了道路。此前，Sovaldi已于2013年11月获得了欧洲药品管理局（EMA）人用医药产品委员会（CHMP）建议批准的积极意见。在美国，Sovaldi已于2013年12月获FDA批准，该药是首个获批可用于C型肝炎全口服治疗方案的药物，在用于特定基因型慢性丙型肝炎治疗时，可消除对传统注射药物干扰素（IFN）的需求。在欧洲和世界各地，慢性丙型肝炎（HCV）是导致肝癌和肝移植的主要原因。

根据文献报道，2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基尿苷(Ⅲ)的制备方法如下：

方法1：

在WO2008045419， WO 2013178571 A1中描述路线如下，以化合物4为起始原料，经5步反应得到(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基尿苷（Ⅴ），此合成路线的反应步骤多，原子经济性低，工艺成本高，且总收率较低。

方法2：

在WO 2013040492中描述的合成路线如下，此合成路线的反应步骤多，路线长，操作繁琐，需要超低温反应，同时后氟代步骤收率很低且需要特殊设备，因此总收率极低，总成本非常高。

鉴于已有制备该(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷的合成方法存在反应步骤复杂，工艺化成本高，整体收率低，因此需要开发出一种更经济、简便的制备方法。

发明内容

本发明公开了一种(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷的合成方法,本发明的制备方法可用以下流程表示：

化合物（I）双羟基保护得到化合物（II）；化合物（Ⅲ）和化合物（II）经反应、处理得到所述的化合物（Ⅳ），化合物（Ⅳ）再脱羟基保护得到(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基尿苷（Ⅴ）。

其中， P1、P2是羟基保护基；P3、P4是羟基保护基；R为卤素、OAc、OMs、OTs、O-4-氯苯磺基等易离去基团。

更具体的本发明的制备方法包含如下步骤：

1.   化合物（II）在羟基保护试剂的作用下，反应得到双羟基保护化合物（II）。

2.   化合物（Ⅲ）和化合物（II）按照摩尔比1.0:1.0~4.0，在有机溶剂和路易斯酸存在的条件下，在25-100℃下，发生反应，反应完成后经处理得到所述的化合物（Ⅳ）粗品。

3.   将化合物（Ⅳ）粗品再脱羟基保护得到化合物（Ⅴ）。

本发明方法的优点主要在于：

1)  本方法使用了简便易得商业化的2,4-二羟基嘧啶作为原料，用于合成(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基尿苷，相比方法1，克服了原料溶解性问题，极大的节约了溶剂用量和生产成本。

2)  本方法经3步粗品联做反应后即可得到目标的(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷，步骤短，操作简便，节约生产成本，合成方法具有新颖性。

3)  本方法合成(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷时，总收率为19-30.7%，具有重要的实际应用价值。

具体实施方案

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件进行。

实施例中所用的原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。