[发明专利]一种苯并恶唑衍生物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种医药中间体的新型制备方法，特别涉及一种(1-(5-溴苯并[d]恶唑-2-基)哌啶-4-基)甲胺的制备方法的一种制备方法。

技术背景

化合物(1-(5-溴苯并[d]恶唑-2-基)哌啶-4-基)甲胺，结构式为：

本化合物(1-(5-溴苯并[d]恶唑-2-基)哌啶-4-基)甲胺及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前(1-(5-溴苯并[d]恶唑-2-基)哌啶-4-基)甲胺的合成较为困难。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率合适的合成方法。

发明内容

本发明公开了一种制备(1-(5-溴苯并[d]恶唑-2-基)哌啶-4-基)甲胺的方法，以2-氨基-4-溴苯酚为起始原料，经过关环、氯代、亲核取代、氨解、还原得到目标产物6，合成路线如图1所示。合成步骤如下：

(1)以2-氨基-4-溴苯酚为起始原料，经过关环反应得到2；

(2)把2进行氯代反应，得到3；

(3)把3进行亲核取代反应得到4；

(4)把4进行氨解反应得到目标产物5，

(5)把5进行还原反应得到目标产物6，

在一优选的实施方式中，所述的关环反应制备化合物2所用的试剂选自乙基黄原酸钾；所述的氯代反应制备化合物3所用的试剂选自氯气；所述的亲核取代反应制备化合物4所用的碱选自碳酸钾；所述的氨解反应制备化合物5所用的试剂选自氨水；所述的还原反应制备化合物6所用的还原剂选自氢化锂铝。

在一优选的实施方式中，所述的关环反应制备化合物2所用的溶剂选自吡啶；所述的氯代反应制备化合物3所用的溶剂选自三氯甲烷；所述的亲核取代反应制备化合物4所用的溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺；所述的氨解反应制备化合物5所用的溶剂选自四氢呋喃；所述的还原反应制备化合物6所用的溶剂选自四氢呋喃。

在一优选的实施方式中，所述的关环反应制备化合物2所用的反应温度是溶剂的回流温度；所述的氯代反应制备化合物3所用的温度是0℃～室温；所述的亲核取代反应制备化合物4所用的温度是溶剂的回流温度；所述的氨解反应制备化合物5所用的是室温；所述的还原反应制备化合物6所用的温度是0℃～室温。

本发明涉及一种(1-(5-溴苯并[d]恶唑-2-基)哌啶-4-基)甲胺的制备方法，目前没有其他相关专利文献报道。

附图说明

图1是化合物(1-(5-溴苯并[d]恶唑-2-基)哌啶-4-基)甲胺的合成路线图。

下面通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。

具体实施例方式

实施例1

(1)5-溴苯并[d]恶唑-2-硫醇钾的合成

把40g 2-氨基-4-溴苯酚加入到380ml吡啶中，加入63g乙基黄原酸钾，加热回流搅拌5小时,浓缩除去大部分大部分吡啶，加入稀盐酸和乙酸乙酯，分液、收集有机相，干燥、浓缩，剩余物上柱分离得到51g 5-溴苯并[d]恶唑-2-硫醇钾。

(2)5-溴-2-氯苯并[d]恶唑的合成

把50g 5-溴苯并[d]恶唑-2-硫醇钾加入到1000ml氯仿中，冷却至0℃，通入氯气至饱和，保持0℃搅拌2小试，再升温至室温继续搅拌5小时，浓缩，再加入水和乙酸乙酯，萃取分液，收集有机相，分液、干燥、浓缩，剩余物上硅胶柱分离得36g 5-溴-2-氯苯并[d]恶唑。

(3)1-(5-溴苯并[d]恶唑-2-基)哌啶-4-羧酸乙酯的合成

把35g 5-溴-2-氯苯并[d]恶唑加入到160ml N,N-二甲基甲酰胺中，再加入28g无水碳酸钾，再加入26g 4-哌啶甲酸乙酯,加热至回流搅拌3小试，冷却至室温，加入水和乙酸乙酯，萃取分液，收集有机相，干燥，浓缩，剩余物过柱分离得到42g1-(5-溴苯并[d]恶唑-2-基)哌啶-4-羧酸乙酯。

(4)1-(5-溴苯并[d]恶唑-2-基)哌啶-4-甲酰胺的合成

把20g 1-(5-溴苯并[d]恶唑-2-基)哌啶-4-羧酸乙酯加入到120ml四氢呋喃中，再加入120ml氨水，室温搅拌18小时，再加入乙酸乙酯萃取，分液，浓缩，剩余物上硅胶柱分离得14g 1-(5-溴苯并[d]恶唑-2-基)哌啶-4-甲酰胺。