[发明专利]一类含磺酰胺的二氢噻唑酮类化合物及其药物组合物和用途

说明书

本发明提供了通式(I)所示的含磺酰胺的二氢噻唑酮类化合物及其药物组合物和用途。该类化合物可以结合具有bromodomain结构域的蛋白，从而调节下游的信号通路，发挥特定功能，可用于治疗与bromodomain结构域蛋白相关的多种疾病。该类化合物可干扰具有bromodomain结构域的Brd4与乙酰化组蛋白的结合，进而下调癌基因c‑myc和其相关靶基因的转录，因此可以成为肿瘤的有效治疗药物。

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体而言，本发明涉及一类含磺酰胺的二氢噻唑酮类化合物及其药物组合物和用途。

背景技术

表观遗传变异是指在基因的DNA序列没有发生改变的情况下，基因功能发生了可遗传的变化，并最终导致了表型的变化。染色质由DNA、组蛋白和非组蛋白构成。核小体是染色质的基本重复组成单位，由组蛋白H3、H4、H2A、H2B构成的八聚体以及位于核小体外部的组蛋白H1和缠绕在其外的含146个碱基对的DNA构成。染色质的状态对于调控基因转录具有重要作用。表观遗传学涉及到DNA甲基化、组蛋白修饰、染色体重塑和非编码RNA调控等，其中组蛋白修饰包括组蛋白的乙酰化、磷酸化、甲基化、泛素化及ADP核糖基化等，这些多样化的修饰以及它们在时间和空间上的组合与生物学功能的关系又可作为一种重要的表观标志或语言，因而被称为“组蛋白密码”。

Bromodomain结构域是一进化上高度保守的110个氨基酸的蛋白质功能结构域，可特异性识别组蛋白末端乙酰化的赖氨酸位点，通过染色质的组装和乙酰化而参与信号依赖性的、非基础性的基因转录调控；Bromodomain亦可通过对转录因子等非组蛋白的乙酰化修饰而广泛参与细胞周期调控、细胞分化、信号转导等过程。如含Bromodomain结构域的BET家族包括四个蛋白(Brd2，Brd3，Brd4和BRDT)，每个蛋白都包含两个独立的Bromodomain结构域用来识别组蛋白末端乙酰化的赖氨酸位点。

癌基因c-myc广泛参与多种肿瘤发生发展过程，并且与肿瘤药物治疗反应性紧密相关。研究表明，c-myc在人类多种肿瘤中异常表达，通过调控细胞周期进程、细胞的生长代谢、遗传不稳定性、促进血管生成、细胞恶性转化、分化及凋亡对肿瘤恶性演进发挥重要推动作用；抑制c-myc的活性能够显著抑制肿瘤的增殖生长。这些发现提示c-myc是一个潜在的抗肿瘤靶点。

然而，c-myc作为一个转录因子，很难从其自身结构中找到合适的结构域进行小分子设计，破坏其与DNA的相互作用。最近研究表明，c-myc基因转录启动前，其启动子区域需要进行表观遗传学修饰。该区域组蛋白赖氨酸残基被乙酰化修饰，从而募集具有bromodomain结构域的蛋白Brd4，后者通过和转录延伸因子P-TEFb相互作用，调控c-myc转录复合物的形成。因此，如果设计小分子干扰Brd4与乙酰化组蛋白的结合，将有可能抑制c-myc的转录。研究证明，影响Brd4和乙酰化组蛋白结合的小分子抑制剂(+)-JQ1，可以显著下调c-myc和其相关靶基因的转录。采用3种肿瘤研究模型证实，(+)-JQ1均可以有效抑制肿瘤细胞的增殖，提示针对Brd4的靶向抑制剂很有希望成为c-myc高表达肿瘤的有效治疗药物。

发明内容

本发明的一个目的是提供一类含磺酰胺的二氢噻唑酮类化合物或其药学上可接受的盐。

本发明的又一目的是提供该类化合物在制备药物中的用途。该类化合物可以有效结合具有bromodomain结构域的蛋白，从而调节下游的信号通路，发挥特定功能，可用于治疗与bromodomain结构域蛋白相关的多种疾病。该类化合物可干扰具有bromodomain结构域的Brd4与乙酰化组蛋白的结合，进而下调癌基因c-myc和其相关靶基因的转录，因此可以成为肿瘤的有效治疗药物。

本发明的再一目的是提供包含该类化合物作为活性成分的药物组合物。

为了实现上述目的，本发明提供了如下通式(I)所示的含磺酰胺的二氢噻唑酮类化合物或其药学上可接受的盐：