[发明专利]叶酸受体介导的自组装单分子胶束制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及叶酸受体介导的自组装单分子胶束，特别涉及叶酸受体介导的自组装单分子胶束制剂及其制备方法。

背景技术

现阶段多数抗癌药物在水中溶解度极低，在体内被快速代谢，口服吸收差，因此限制了其在临床的应用。

专利CN 102274163A公开了一种姜黄素纳米胶束制剂及其制备方法。该制剂由姜黄素与两亲性嵌段共聚物组成，将姜黄素与两亲性嵌段共聚物混合溶解于有机溶剂中，旋转蒸发除去有机溶剂，得到的含药物薄膜真空干燥过夜除去残留的有机溶剂后，加入水相，超声分散并联合35℃-38℃恒温振荡，得到胶束溶液，高速离心后，上清即为姜黄素纳米胶束制剂。本发明采用改良的薄膜分散法法制备姜黄素纳米胶束，提高了姜黄素在水中溶解度，制剂载药量可达8％，胶束粒径在100nm以下，其结构稳定、粒径小、低毒、安全性好、体内循环时间长、易于保存等。但是其选用的两亲性嵌段共聚物为甲氧基聚乙二醇-聚乳酸两嵌段共聚物，其形成的胶束易受体内血液的稀释，浓度会降到临界胶束浓度以下，以至于胶束被破坏。

发明内容

本发明的目的是为克服上述现有技术的不足，提供一种叶酸受体介导的自组装单分子胶束制剂及其制备方法。

为实现上述目的，本发明采用下述技术方案：

叶酸受体介导的自组装单分子胶束制剂，每个胶束含有质量分数0.01-30％的姜黄素或多西紫杉醇，70-99.99％的H40-聚(丙交酯-乙交酯)-MPEG/PEG-FA。

所述胶束的粒径在20-200nm之间。其中H40为多聚枝脂肪酯(H40，瑞典柏斯托精细化学品有限公司)，聚(丙交酯-乙交酯)分子量为500-10000。H40-聚(丙交酯-乙交酯)-MPEG/PEG-FA为多聚枝脂肪酯H40与丙交酯、乙交酯的聚合产物先羧基官能化再与叶酸修饰的聚乙二醇或叶酸修饰的甲氧基聚乙二醇缩合反应制得。

一种上述叶酸受体介导的自组装单分子胶束制剂的制备方法，步骤为：

将药物姜黄素或多西紫杉醇与H40-聚(丙交酯-乙交酯)-MPEG/PEG-FA溶于有机溶剂中，搅拌，然后滴加到水中，搅拌、旋蒸除去有机溶剂形成胶束。所述的有机溶剂可用丙酮，丙酮的用量为丙酮的体积(mL)与药物的质量(mg)比为0.5-100:1。

另一种叶酸受体介导的自组装单分子胶束制剂的制备方法，步骤为：将药物姜黄素或多西紫杉醇与H40-聚(丙交酯-乙交酯)-MPEG/PEG-FA溶于有机溶剂中，搅拌后放入透析袋中，用水透析除去有机溶剂，冻干，用水搅拌复溶，得胶束制剂。所述的有机溶剂可用丙酮，丙酮的用量为丙酮的体积(mL)与药物的质量(mg)比为0.5-100:1。

上述的H40-聚(丙交酯-乙交酯)-MPEG/PEG-FA的制备方法为：

(1)将丙交酯、乙交酯、H40及适量催化剂辛化亚锡，于高温120-140℃、N₂保护下，搅拌反应22-24h，得H40-聚(丙交酯-乙交酯)-OH；

(2)将所得的H40-聚(丙交酯-乙交酯)-OH、琥珀酸酐及DMAP于溶剂中，室温搅拌22-24h，即得H40-聚(丙交酯-乙交酯)-COOH；

(3)叶酸、DCC(N,N'-二环己基碳二亚胺)与NHS(N-羟基琥珀酰亚胺)加入到DMSO(二甲基亚砜)中，于室温下避光搅拌18h，即叶酸活性酯溶液；

(4)PEG与叶酸活性酯在溶剂DMSO中，通过形成酰胺键结合成PEG-FA；

(5)将一定比例的HO-PEG-FA或MPEG-OH与H40-聚(丙交酯-乙交酯)-COOH在催化剂DCC作用下，于二氯甲烷中，室温避光反应22-24h，得到H40-聚(丙交酯-乙交酯)-MPEG/PEG-FA。

上述步骤(1)所述的原料重量份比为丙交酯50-99份、乙交酯50-99份、H40为1-10份，催化剂辛化亚锡质量为丙交酯、乙交酯总重的0.01-0.05％。

步骤(2)中H40-聚(丙交酯-乙交酯)-OH、琥珀酸酐及DMAP的摩尔比例为0.2-0.4：0.8-1.2：0.8-1.2。溶剂为四氢呋喃，用量为四氢呋喃的体积(mL)与H40-聚(丙交酯-乙交酯)-OH的质量(mg)比为2-4：15-25。

步骤(3)叶酸、DCC与NHS的摩尔比为1:1-2:1-2。DMSO的用量为DMSO的体积(mL)与叶酸的质量(g)比为35-50：1。

步骤(4)PEG、叶酸活性酯摩尔比为1：1-2。DMSO的体积与PEG的质量比为1-2：40(ml/mg)。