[发明专利]1-烷基-3-卤代烷基吡唑-4-羧酸衍生物的区域选择性制备方法

说明书

本申请是申请号为200980106024.2、发明名称为“1-烷基-3-卤代烷基吡唑-4-羧酸衍生物的区域选择性制备方法”的申请的分案申请，该母案申请是2009年2月12日提交的PCT申请PCT/EP2009/000958进入中国国家阶段的申请。

本发明涉及一种通过使2，3-二取代丙烯酸衍生物环化来区域选择性合成1-烷基-3-卤代烷基吡唑-4-羧酸衍生物的方法，还涉及在该方法中作为中间体形成的腙。

式II的2-二卤代酰基-3-二烷基氨基丙烯酸酯类(Y＝COOAlk，Z＝O)是制备二卤代甲基取代的吡唑基羧酸衍生物的有用中间体，所述二卤代甲基取代的吡唑基羧酸衍生物部分为杀真菌活性化合物的前体(参见WO 03/070705)。

吡唑羧酸衍生物通常通过具有两个离去基团(Z和A)的丙烯酸衍生物与肼反应而制得。

与单烷基肼的反应主要得到1-烷基吡唑类。但是，环化常常不是区域选择性的。因而，取决于底物和反应条件，形成量为10至80％的不期望的5-烷基吡唑类(参见方案1)。

方案1

通过对1位上未取代的吡唑衍生物进行烷基化来合成1-烷基吡唑羧酸衍生物也常常形成两种区域异构体(参见方案2)。

方案2

制备氟代卤代烷基吡唑羧酸的替代途径是例如使4，4-二氯-2-[(二甲基氨基)亚甲基]-3-氧代丁酸酯与烷基肼环化，然后进行卤素交换。

WO 2005/042468公开了一种通过使酰基卤与二烷基氨基丙烯酸酯反应，然后使其与烷基肼环化来制备2-二卤代酰基-3-氨基丙烯酸酯的方法。

迄今为止尚未公布的欧洲专利申请No.07117232.4描述了一种通过使酰基氟与二烷基氨基丙烯酸衍生物反应来制备不含HCl的2-二卤代酰基-3-氨基丙烯酸酯的方法。该方法可在不存在碱的情况下进行，其结果是无需除去卤化物盐类。

WO 2008/092583描述了一种通过使α，α-氟代胺与丙烯酸衍生物在路易斯酸存在下进行反应，然后使其与烷基肼反应来制备3-二卤代甲基吡唑-4-羧酸衍生物的方法。

WO 2006/090778披露了一种通过使2-烷氧基亚甲基氟酰基乙酸酯与甲基肼在水和碱存在下反应来制备1-甲基-3-二氟甲基-吡唑羧酸酯的方法。

但是，上述所有方法都具有即使在低温下进行环化也仅具有令人不满意的区域选择性的缺点。

鉴于上述的现有技术，本发明的一个目的是提供一种不存在上述缺点，从而提供区域选择性得到1-烷基-3-卤代烷基吡唑-4-羧酸衍生物的方法。

通过一种制备式(I)的1-烷基-3-卤代烷基吡唑-4-羧酸衍生物的方法，实现了上述目的：

其中

R¹选自C_1-12-烷基、C_3-8-环烷基、C_2-12-烯基、C_2-12-炔基、C_6-8-芳基、C_7-19-芳烷基和C_7-19-烷芳基，其各自可以被选自-R’、-X、-OR’、-SR’、-NR’₂、-SiR’₃、-COOR’、-(C＝O)R’、-CN和-CONR₂’中的一个或更多个基团取代，其中R’是氢或C_1-12-烷基；

R²选自C₁-C₄-烷基，其可以被选自F、Cl和Br的一个、两个或三个卤素原子或者可以被CF₃基团取代；