[发明专利]一种不对称催化合成γ-硝基吡唑酰胺化合物的方法

说明书

技术领域

本发明涉及手性氧化胺-稀土金属络合物催化α,β-不饱和吡唑酰胺与硝基烷烃的不对称Michael加成反应合成γ-硝基吡唑酰胺的方法。

背景技术

γ-硝基吡唑酰胺化合物在有机合成中占有很重要的地位，它不但可以在碱的催化下与甲醇发生甲酯化反应，操作简单，合成效率高，还可以通过简单的化学反应转化为γ-氨基酸、2-吡啶酮以及2-吡咯烷酮等具有生物活性的化合物。目前已有一些不对称催化合成γ-硝基吡唑酰胺的报道。

Carlos F.Barbas III等利用硫脲衍生物XIV为手性催化剂，氯仿为溶剂，在-20℃下实现了下列硝基烯与吡唑酰胺的不对称Michael加成反应，产物可获得34％-99％的收率、10:1->20:1的d.r值(d.r值：含有两个及以上手性中心的化合物的非对映选择性)和78％-97％的ee值(Angew.Chem.Int.Ed.2012,51,5381)。

Long Lu等利用硫脲衍生物2d为手性催化剂，甲苯为溶剂，在室温下实现了下列硝基烷烃与三氟甲基取代的吡唑酰胺的不对称Michael加成反应，产物可获得71％-91％的收率、4.4:1–9.9:1的d.r值(d.r值：含有两个及以上手性中心的化合物的非对映选择性)和80％-93％的ee值(ACS Catal.2013,3,502)。

Shuji Kanemasa等利用R,R-DBFOX/Ph*Ni(ClO₄)₂*3H₂O(A)和2,2,6,6-tetramethylpiperidine(TMP)作为组合催化剂，硝基甲烷与四氢呋喃(v/v＝1/1)为混合溶剂，在-20℃至室温下实现了下列硝基甲烷对不饱和吡唑酰胺的不对称Michael加成反应，产物可获得39％-97％的收率和77％-97％的ee值(J.Am.Chem.Soc.2002,124,13394)。

综上所述，Carlos F.Barbas III的催化反应体系中，反应须在-20℃进行，会耗费很多能量；Long Lu的催化反应体系中，α,β-不饱和酰胺扩展的底物都是端位有三氟甲基取代的，限制比较大；Shuji Kanemasa的催化反应体系中，反应前需要在-78℃活化，并且扩展的16个底物中，有11个底物的反应温度为-20℃，3个底物需要0℃，仅仅只有两个底物可以在室温下反应，有11个底物的反应时间需要96h，其中有6个底物反应时间需要168h，并且收率也并不理想，反应完成后需先用饱和氯化铵洗涤产品后才柱层析分离纯化，反应条件苛刻，操作复杂，硝基甲烷的用量太大(0.1mmolα,β-不饱和吡唑酰胺化合物需要用9.1mmol硝基甲烷)，最重要的是所得的反应结果并不好。所以一种高效、操作简单、节约能源并利于环境的方法亟需被发展。

发明内容

本发明的目的是发展不对称催化α,β-不饱和吡唑酰胺化合物与硝基烷烃的Michael加成反应，提供一种高效、操作简单、节约能源并利于环境的合成γ-硝基吡唑酰胺化合物的方法。

本发明的方案是：一种不对称催化合成γ-硝基吡唑酰胺化合物的方法，其特征在于以硝基烷烃和α,β-不饱和吡唑酰胺为原料，手性氧化胺与稀土金属化合物形成的络合物为催化剂，分子筛为添加剂，二氯甲烷为溶剂，于25-50℃，常压下反应12-120h，TLC检测反应，硅胶柱层析分离，得手性γ-硝基吡唑酰胺化合物，其中：

硝基烷烃的结构为RCH₂NO₂，R＝H,CH₃,Et,Bn；

α,β-不饱和吡唑酰胺化合物的结构为：