[发明专利]用于促进癌细胞凋亡的化合物、其医药组合物及其用途有效

专利信息
申请号: 201410488397.3 申请日: 2014-09-22
公开(公告)号: CN105503746B 公开(公告)日: 2018-01-26
发明(设计)人: 赵瑞益;王舒霈;陈清漂;殷凯浩;杨进木;吴雅惠 申请(专利权)人: 财团法人交大思源基金会
主分类号: C07D239/94 分类号: C07D239/94;A61K31/517;A61P35/00
代理公司: 北京戈程知识产权代理有限公司11314 代理人: 程伟
地址: 中国台*** 国省代码: 台湾;71
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摘要:
搜索关键词: 用于 促进 癌细胞 化合物 医药 组合 及其 用途
【说明书】:

技术领域

发明关于一种新颖化合物,尤其是,该化合物用于抑制癌细胞生长并可促进癌细胞凋亡。

背景技术

肺癌是现今高发病率与高致死率的癌症之一,而根据统计,肺癌是台湾最常见的癌症死因。肺癌主要可区分成小细胞肺癌(small cell lung carcinoma,简称SCLC)及非小细胞肺癌(non-small cell lung carcinoma,简称NSCLC),其中NSCLC约占肺癌病例的80%,SCLC则占20%。绝大数的NSCLC的病患观察到有上皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,简称EGFR)的大量表现,突变且异常增升的EGFR为新兴药物标靶蛋白之一。

艾瑞莎(亦称为吉非替尼(Gefitinib)或ZD1839),现已应用于在治疗非小细胞癌病人的临床用药,其会与ATP竞争EGFR的细胞内酪氨酸激酶(tyrosine kinase)区的受质结合位置,进而抑制酪氨酸激酶的自身磷酸化反应,进而抑制下游的讯息传导途径,是一种小分子的酪氨酸激酶抑制剂。

艾瑞莎的疗效与EGFR本身的突变有关,如在表现子19基因缺失(exon19)和第858氨基酸位点由原本的亮氨酸突变成精氨酸(L858R)时,会增加肿瘤对艾瑞莎的敏感性,治疗效果较原始未突变的EGFR更佳。目前的研究发现,艾瑞莎的抗药性与EGFR的第二个位点突变有关,临床上的数据指出50%对艾瑞莎产生抗性的非小细胞肺癌病人在EGFR的第790氨基酸产生突变,由原本的苏氨酸变异成蛋氨酸(T790M),T790M突变点位于EGFR与ATP结合位置上,其阻挡EGFR与其抑制子结合,甚至提高EGFR与ATP的结合能力而增强EGFR的活性。

发明内容

本发明提供一种式(I)化合物或其盐,

其中,m为2至7的整数,以及R独立选自由氢及C1-C20烷基所组成组的至少一者。

于本发明的一具体实施例中,m为2,R为C1-C13烷基。

于本发明的一具体实施例中,m为2,R为C12烷基。

于本发明的一具体实施例中,本发明的化合物用于促进癌细胞的细胞凋亡,用以抑制癌细胞的生长。优选地,该癌细胞选自由肺癌细胞、直肠癌细胞及膀胱癌细胞所组成组的至少一者。

于本发明的一具体实施例中,本发明的式(I)化合物用以抑制表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,以下简称EGFR)蛋白激酶的活性,以促进癌细胞凋亡。

本发明进一步提供一种医药组合物,其包含如上述式(I)的化合物或其盐以及医药上可接受的载剂。

本发明再进一步提供一种包含本发明的医药组合物的用途,其用于制造治疗癌症的药物,其中,该癌症选自肺癌、直肠癌及膀胱癌所组成组的至少一者。

附图说明

图1显示不同浓度的艾瑞莎类似物(简称类似物)1、类似物2及艾瑞莎分别处理不同癌症细胞株24小时后的细胞存活率结果,(A)为RKO人类直肠癌细胞株,(B)为BFTC905人类膀胱癌细胞株;

图2显示类似物18相较于艾瑞莎对于促进不同人类肺癌细胞的细胞死亡更有效率;将不同人类肺癌细胞株以0至40μM的艾瑞莎或类似物18处理24小时,之后以MTT试验进行细胞存活率分析。(A)为A549人类肺腺癌细胞株(以下简称A549),(B)为H1299人类非小细胞肺癌细胞株(以下简称H1299),(C)CL3人类肺癌细胞株((以下简称CL3),其中(A)、(B)及(C)结果得自3个实验且该横杠表示平均值±S.E.,##p<0.01表示以艾瑞莎处理样品与以类似物18处理样品间的显著性差异;(D)为HFL1人类肺纤维母细胞株(以下简称HFL1),该结果得自6个实验且该横杠表示平均值±S.E.;

图3显示EGFR及磷酸化EGFR在不同人类肺癌细胞中的蛋白质表现;萃取自A549细胞株、H1299细胞株、CL3细胞株及A431人类表皮样癌(过分表现EGFR,其做为正控制组)的总体蛋白质,利用抗EGFR、抗磷酸化EGFR及抗肌动蛋白的抗体进行西方墨点法分析,并以肌动蛋白作为蛋白质充填控制组,该结果取自3个类似实验结果其中之1;

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