[发明专利]巴多昔芬杂质的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成技术领域, 具体的，本发明涉及巴多昔芬杂质的合成方法。 

背景技术

在巴多昔芬的合成过程中可以观察到该杂质的产生，经过分离纯化鉴定，确证其结构如下： 

                                                    

定向合成该杂质，通过建立该杂质的分析方法，对巴多昔芬原料药的质量有效控制有着重要的意义。

发明内容

本发明提供了一种合成巴多昔芬杂质的合成方法，该方法未见文献报导。 

本发明以4-羟基苯乙醇为原料，苄氯保护酚羟基，二氯亚砜与苯乙醇反应生成苄氯，与中间体3- 甲基-5- 苄氧基-2-（4- 苄氧基苯基）-1H-吲哚反应，钯碳催化加氢脱去苄基保护，获得巴多昔芬杂质。此方法无特殊试剂，所需原料便宜易得。合成路线如下： 

其中，中间体2的合成由中间体1与苄氯反应制得，所用碱为氢氧化钠；反应温度为0-80摄氏度，以40-50摄氏度最优；反应溶剂为水和甲苯。

其中，中间体3的合成由中间体2与二氯亚砜反应制得，反应温度为0-80摄氏度，以0-10摄氏度最优；反应溶剂为二氯甲烷或甲苯，二氯甲烷为优选溶剂。 

其中，中间体4的合成由中间体3与3- 甲基-5- 苄氧基-2-（4- 苄氧基苯基）-1H-吲哚反应制得，所用碱为氢化钠，氢氧化钠，碳酸钾，碳酸钠，氢化钠为优选用碱；反应溶剂为N，N-二甲基甲酰胺，四氢呋喃或甲苯，N，N-二甲基甲酰胺为优选溶剂。中间体4催化氢化脱苄基，所用的溶剂为甲醇，乙醇或水，甲醇为优选溶剂；反应温度为0-60摄氏度，以20-30摄氏度最优。 

具体实施方式

提供以下实施例描述以助于全面理解本发明的权利要求及其等同物限定，但不作为对本发明的限制。  

实施例1：中间体3的合成

在100mL三口瓶中，加入3g 对羟基苯乙醇，3.2g苄氯，30mL氢氧化钠水溶液（5N），30mL甲苯，60℃反应4小时，冷却，分液，水相用30mL×2甲苯萃取，合并有机相，30mL×2饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，控温0-10℃滴加3mL二氯亚砜，反应5小时，减压脱除溶剂，得淡黄色油状物5.2g，收率92.4%。

实施例2：中间体4的合成

在250mL三口瓶中，加入DMF（N，N-二甲基甲酰胺）100mL，加入4.0g 3- 甲基-5- 苄氧基-2-（4- 苄氧基苯基）-1H-吲哚，室温下分次加入1.0g NaH，室温搅拌1小时，滴加2.3g中间体3，室温搅拌12小时。将反应液倒入300mL水中，乙酸乙酯50mL×3萃取，合并有机相，饱和食盐水50mL×2洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得淡黄色固体4.2g。收率71.2%。

实施例3：巴多昔芬杂质的合成

在250mL三口瓶中，加入4g中间体4，甲醇100mL，钯碳（10%）1.0g，室温通入氢气12小时。过滤，减压浓缩，加入25mL乙酸乙酯打浆，得灰白色固体1.1g，收率45.8%。