[发明专利]氯维地平衍生物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及短效的二氢吡啶类钙拮抗剂，具体涉及氯维地平的衍生物及其制备方法。

背景技术

在心脑外科手术过程中，要求迅速和安全的降低血压到预定的水平并保持预先确定的时间，然后迅速地再使血压恢复正常。目前用于上述适应症的药物主要有硝普钠、硝酸甘油和尼卡地平。但都不能真正有效的控制血压。硝普钠的主要缺点是具有氰化物中毒的危险，其次对患有冠状动脉疾病患者局部心肌血流的影响。硝酸甘油也是十分短效的，但是作用太低，需要在很高剂量下使用，容易引起心脏输出的减弱。尼卡地平是二氢吡啶类的钙拮抗剂，具有高的血管选择性，但该类化合物作用持续的时间太长。

专利CN 1137269A公开了短效二氢吡啶类化合物，属二氢吡啶类钙通道阻滞剂，选择性作用于动脉血管，起效快、消除快，可实现精确降压。由于其疗效好、安全性高。丁酸氯维地平，是一种超短效的静脉注射用钙通道阻断剂。曾由阿斯利康公司作为围手术期出现高血压短期控制药物进行开发，但开发曾一度中止。2002年Medicines公司从阿斯利康公司获得了该产品的授权，并于2008年8月1日经美国FDA批准在美国上市。本品是新一代静脉注射用二氢吡啶类钙通道阻滞药，最先在美国获准上市是基于其对1406例治疗和手术患者6项III期临床研究的结果。所有III期临床研究均符合其主要终点指标。丁酸氯维地平可引起全身性低血压和反射性心动过速，其最常见的不良反应(＞2％)：头痛，恶心和呕吐。因此，有必要开发代谢速度更快的二氢吡啶类化合物。

发明内容

本发明提供一种通式(I)的化合物，

其中，R¹甲基，乙基或者异丙基，

R选自

其其中，m，n为0到5的整数，R_a选自C₁-C₅直链或支链的烷基、或者氢，R_b选自C₁-C₅直链或者支链的烷基、或者C₃-C₇环烷基。

R_b中烷基或者环烷基还可以被1-3个以下取代基所取代：F，Cl，Br，NH₂或OH，条件是当m为0时，R_a不为氢。

其中本发明的一个优选方案中，R选自

m＝0，R_a为甲基，R_b选自C₁-C₅直链或者支链的烷基，优选甲基，异丙基，丙基。更优选甲基。

本发明的另一个优选方案中，R选自

n＝0，R_a为氢，R_b选自C₁-C₅直链或者支链的烷基，优选乙基，异丙基，叔丁基，环己基。

其中，R_a选自直链或支链的烷基、或者氢，R_b选自C₁-C₅直链或者支链的烷基、或者C₃-C₇环烷基，条件是当m为0时，R_a不为氢。

在描述本发明的化合物，组合物和方法时，下列术语具有下列的含义，另有指定除外。术语C₁-C₅直链或者支链的烷基表示一价分支或不分支的饱和烃链，具有1至5个碳原子，该术语例如：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、正己基等。

术语卤代(C₃-C₇₎环烷基表示具有单一环的3至6个碳原子环状烷基。这类环烷基例如包括单一的环结构例如环丙基，环丁基，环戊基，环己基等。

本发明化合物部分含有一个或多个手性中心。因此发明包括外消旋混合物、非对映体，对映体和富集一种或多种立体异构体的混合物。所描述和所要求保护的发明范围涵盖化合物的外消旋形式以及个别的对映体及其非外消旋混合物。

尽管本发明陈述了发明的广泛定义，不过某些药物或者组合物可以是优选的，本发明关于原子团，取代基和范围的具体与优选值仅供阐述；不排除关于原子团或者取代基其他所定义的值或者其他在所定义范围内的值。

一般合成工艺

本发明合成方法采用式(II)中间体