[发明专利]一种以CRAC通道为靶点的抗炎、抗免疫药物的虚拟筛选方法

权利要求书

1.一种以CRAC通道为靶点的抗炎、抗免疫药物的虚拟筛选方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)获取CRAC通道蛋白结构数据，构建同源模型；

(2)确定活性中心，设定活性口袋；

(3)根据设定的活性口袋，利用分子对接软件，对小分子化合物库中的化合物进行对接打分；

(4)根据对接结果的排序，初步确定具有CRAC通道阻滞活性的化合物；

(5)对步骤(4)初步确定的化合物进行活性筛选，获得具有CRAC通道阻滞活性的先导药物；

(6)利用CRAC通道抑制剂为模板构建药效团模型，指导化合物的筛选及先导化合物的结构优化；

步骤(1)中，所述同源模型的构建方法为：

1)通过Uniprot数据库得到人类的CRAC通道蛋白的氨基酸序列；

2)通过使用Cobalt方法与PDB ID:4HKR2的黑腹果蝇CRAC晶体的氨基酸序列进行序列比对，两者的氨基酸序列一致性大于30％；

3)根据比对的结果，以与人类的CRAC通道蛋白具有较高同源性的黑腹果蝇CRAC晶体为模板，采用modeller 9.11作为同源建模软件进行建模，产生不同的模型；

4)根据打分对产生的模型进行评价，挑选最好的模型；选择DOPE、GA341、molPDF打分均衡的模型作为最优模型；

5)采用TIP3P水模型对选择的同源模型进行溶剂化，再利用AMBER 8软件的SANDER模块，在300K做500步以1.0ns为步长的分子力学最小化和分子动力学模拟，对选择的模型的能量及构象进行优化。

2.如权利要求1所述的一种以CRAC通道为靶点的抗炎、抗免疫药物的虚拟筛选方法，其特征在于，步骤(2)中，利用Autodock软件进行blinddock，确定阳性药物与CRAC通道蛋白的结合位点，以此结合位点为中心设定活性口袋，用于对接。

3.如权利要求1所述的一种以CRAC通道为靶点的抗炎、抗免疫药物的虚拟筛选方法，其特征在于，步骤(3)中，采用ChemGauss4打分函数对对接结果进行打分。

4.如权利要求1所述的一种以CRAC通道为靶点的抗炎、抗免疫药物的虚拟筛选方法，其特征在于，步骤(6)中，所述药效团模型的构建方法为：选取骨架不同的CRAC抑制剂作为模板；使用Caesar方法产生不同构象；然后对不同构象产生药效团模型进行叠合，得到药效团模型。

5.如权利要求4所述的一种以CRAC通道为靶点的抗炎、抗免疫药物的虚拟筛选方法，其特征在于，步骤(6)中，用于构建药效团模型的CRAC抑制剂为结构式如下的化合物：

6.权利要求1至4任一项所述的虚拟筛选方法筛选出的化合物在制备抗炎、抗免疫药物中的应用。