[发明专利]一种改进的米格列奈钙的工业化制备方法有效
| 申请号： | 201410491780.4 | 申请日： | 2014-09-23 |
| 公开（公告）号： | CN104311471B | 公开（公告）日： | 2017-05-17 |
| 发明（设计）人： | 刘文涛;郑德强;刘亚方;毋立华;王长斌;赵国敏 | 申请（专利权）人： | 山东省生物医药科学院 |
| 主分类号： | C07D209/44 | 分类号： | C07D209/44 |
| 代理公司： | 暂无信息 | 代理人： | 暂无信息 |
| 地址： | 250101 山东*** | 国省代码： | 山东;37 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 一种 改进 米格 列奈钙 工业化 制备 方法 | ||
1.一种改进的米格列奈钙(Ⅰ)的工业化制备方法，其特征在于：制备方法包括步骤1:2-苄叉丁二酸的制备
将甲醇钠或乙醇钠溶解到甲醇或乙醇中，滴加到丁二酸二甲酯或丁二酸二乙酯中，加热回流30min，回流状态下滴加苯甲醛，滴毕回流搅拌3～5h，滴加4N NaOH水溶液，滴毕回流反应4～6h，冷至室温，用6N HCl调PH≤2，固体析出，离心，干燥得目标中间体1；
步骤2：(S)-2-苄基丁二酸的制备
将中间体1、甲醇和Ru(OAc)2[(S)-BINAP]投入到反应釜中，用N2置换反应釜内空气后，加热至50℃，常压通氢10h，冷却，过滤，滤液减压浓缩至干，得目标中间体2；
步骤3：2-(S)-苄基-4-氧代-(顺-全氢化异吲哚-2-基)丁酸
向反应釜中加入乙酸乙酯、三乙胺、咪唑和中间体2，搅拌冷却至-15～-5℃，滴入氯化亚砜，滴加完毕，在-15℃～-5℃下继续搅拌6h，滴加入顺-全氢异吲哚，滴毕，于室温下搅拌过夜，反应液中加入1N盐酸，搅拌1h后，分液，有机层水洗，用1N的氢氧化钠溶液提取，合并水层，用少量乙酸乙酯洗涤，取水层用1N的盐酸调至PH＝3，水层用乙酸乙酯提取，合并有机层，饱和食盐水洗涤， 有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压浓缩得目标化合物3；
步骤4：米格列奈钙的制备
将化合物3溶于乙醇中，加入2N氢氧化钠溶液，混匀后将上述溶液滴加入10％氯化钙水溶液中，剧烈搅拌反应3～5h，冰浴冷却，过滤，滤饼用95％乙醇重结晶打浆，抽滤，真空干燥，得目标化合物I。
2.如权利要求1所述的一种改进的米格列奈钙的工业化制备方法，其特征在于：步骤1：2-苄叉丁二酸的制备中，加料方式为甲醇钠的甲醇溶液缓慢加入到丁二酸二甲酯中。
3.如权利要求1所述的一种改进的米格列奈钙的工业化制备方法，其特征在于：步骤1：2-苄叉丁二酸的制备中，加料方式为乙醇钠的乙醇溶液缓慢加入到丁二酸二乙酯中。
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