[发明专利]包含非离子等渗剂的佐剂组合物

说明书

提供了包含在脂质体制剂中的TLR‑4激动剂和皂苷、以及非离子等渗剂的佐剂和免疫原性组合物，其中氯化钠的浓度或离子强度小于100mM。

技术领域

本发明涉及包含非离子等渗剂且具有低浓度的盐，特别是具有以100mM或低于100mM的氯化钠浓度的水性佐剂组合物。本发明还涉及包含抗原或抗原性制剂和所述水性佐剂组合物的免疫原性组合物。

背景技术

佐剂有时用于改善对于任何给定抗原产生的免疫应答。然而，佐剂包括到疫苗或免疫原性组合物内增加组分制备的复杂性以及疫苗组合物的分布和配制的复杂性。佐剂组分和抗原组分各自的制备必须由配制者加以考虑。特别地，应考虑抗原组分与佐剂组分的相容性。这特别是其中冻干抗原或抗原性制剂预期用佐剂制剂重构的情况。在此类情况下，重要的是佐剂制剂的缓冲液适合于抗原或抗原性制剂，并且抗原的免疫原性或可溶性不受佐剂影响。

发明概述

本发明人已发现某些抗原对称为“盐析”的现象特别敏感，所述盐析可以定义为通过用盐例如氯化钠饱和从其溶液中沉淀蛋白质。本发明人已发现在低至150mM的氯化钠浓度时，敏感抗原可以聚集且沉淀。

因此，本发明提供了包含在脂质体制剂中Toll样受体（TLR）4激动剂和皂苷，以及非离子等渗剂的水性等渗佐剂组合物，其中所述组合物中氯化钠的浓度小于100mM。

本发明进一步提供了包含在脂质体制剂中的TLR-4激动剂和皂苷，以及非离子等渗剂的水性等渗佐剂组合物，其中所述组合物中的离子强度小于100mM。

此外，本发明提供了可以用于更广泛范围的蛋白质抗原的水性等渗佐剂组合物，所述蛋白质抗原包括对“盐析”敏感的那些以及不敏感的那些。

本发明还提供了包含抗原或抗原性制剂和水性佐剂组合物的免疫原性组合物和用于制备所述免疫原性组合物的方法，所述水性佐剂组合物包含在脂质体制剂中的TLR-4激动剂和皂苷，以及非离子等渗剂，其中所述佐剂组合物中氯化钠的浓度小于100mM。

附图简述

图1. QS21裂解活性曲线。

图2. 在不同ASA制剂中每种3D-MPL同源物(congener)的百分率。

图3. 用于PRAME/CpG冻干的冷冻干燥循环。

图4. 在ASA（150mM NaCl）和ASA（山梨醇）中重构的PRAME和NYESO-1之间的图示比较。

图5. 在实验1中用不同佐剂组合物配制的PRAME/CpG免疫接种的小鼠的体液应答。

图6. 在实验1中用不同佐剂组合物配制的PRAME/CpG免疫接种的小鼠中的肿瘤保护。

图7. 在实验2中用ASA（150mM NaCl）、ASA（山梨醇）或液体制剂ASA（70mM NaCl）配制的PRAME/CpG免疫接种的小鼠的体液应答。

图8. 在实验2中用ASA（150mM NaCl）、ASA（山梨醇）或液体制剂ASA配制的PRAME/CpG免疫接种的小鼠的CD4+应答。

图9. 在实验2中用ASA（150mM NaCl）、ASA（山梨醇）或液体制剂ASA配制的PRAME/CpG免疫接种的小鼠中的肿瘤保护。

发明详述

本发明描述了用非离子等渗剂的替换或部分替换在水性佐剂组合物中的等渗剂，所述等渗剂为盐例如氯化钠。

众所周知对于肠胃外施用，溶液应是生理学等渗的（即具有药学可接受的摩尔渗透压浓度）以避免细胞畸变或裂解。“等渗剂”是生理学耐受的且对制剂（例如本发明的免疫原性组合物）赋予合适张力的化合物，以预防水跨越与制剂接触的细胞膜的净流动。