[发明专利]一种卡非佐米药物的脂质体冻干组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种卡非佐米药物的脂质体 冻干组合物及其制备方法。

背景技术

多发性骨髓瘤是发生在血浆细胞中的血癌，它通常生长在骨髓、大多 数的骨骼海绵软组织内，血细胞由骨髓生产。根据美国癌症协会预测，2012 年将有21700人被诊断出患有多发性骨髓瘤，10710将死于这种疾病。

美国食品和药物管理局7月20日批准Kyprolis(卡非佐米，又称 Carfilzomib)用于此前至少经过两个优先疗法包括万珂(硼替佐米)和免 疫调节剂治疗的多发性骨髓瘤患者的治疗。通过对266例事先接受了硼替 佐米和沙利度胺治疗的多发性骨髓瘤复发患者进行的临床研究，对Kyprolis 的安全性和有效性进行了评估。在超过30％的参加研究者中观察到的最常 见副作用有疲劳、低血细胞计数和血小板水平、气短、腹泻、发烧。观察 到的与Kyprolis有关的严重副作用包括心脏衰竭和呼吸急促。

卡非佐米化学名称为：

N-{(2S)-2-[(morpholin-4-ylacetyl)amino]-4-phenylbutanoyl}-L-leucyl-N- {(2S)-4-methyl-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopentan-2-yl}-L-phenylalani namide，分子式：C₄₀H₅₇N₅O₇，分子量：719.9，结构式如下：

卡非佐米是一种四肽基环氧骨架蛋白酶体抑制剂不可逆地结合至20S 蛋白酶体含苏氨酸N-端活性部位，蛋白水解的核心颗粒26S蛋白酶体。 Carfilzomib在体外实体瘤和血液系统肿瘤细胞有抗增殖和诱导凋亡活性。 在动物中，carfilzomib抑制在血液和组织中蛋白酶体活性并在多发性骨髓 瘤、血液和实体瘤模型中延迟肿瘤生长。

卡非佐米几乎不溶于水，极微溶于酸性条件，不易做成液体制剂长期 存放，大大的限制了在临床中的应用，冻干制剂是较理想的剂型。目前上 市的Kyprolis是由60mg卡非佐米、3000mg磺丁基醚-β-环糊精和57.7mg 柠檬酸组成的无菌注射粉针剂，虽然磺丁基醚-β-环糊精形成的包合物在一 定程度上提高了药物的溶解性，但药物在溶液中非常不稳定，在室温 (15-30℃)最多只能稳定4小时，这就要求最好在低温下输液，而现实条 件不能完全保证药品的安全性。另外，由于该处方包括磺丁基-β-环糊精， 对于长期连续用药的患者来说，由于大量的磺丁基-β-环糊精进入人体血 液，存在安全性隐患。该无菌注射粉针剂的pH值为3.5，先用29ml无菌 注射用水溶解，取给药剂量再用50ml5％葡萄糖注射液稀释后2至10分钟 完成静脉输液，由于输液的pH值偏低，输液速度偏快，不仅给患者带来 刺激疼痛感，更会引起血管痉挛和静脉炎。因此需要一种新型卡非佐米药 物。

发明内容

为了解决以上问题，本发明引入了脂质体技术，脂质体是由磷脂和胆 固醇构成的具有双分子层的微型泡囊体，药物可包封于类脂质双分子层内， 具有增加药物溶解性、降低药物毒性、提高药物稳定性、提高药物靶向性 和生物利用度等优点。

本发明的目的在于提供一种卡非佐米药物的脂质体冻干组合物及其制 备方法，将药物包裹于脂质体并冷冻干燥，得到的卡非佐米脂质体冻干组 合物在冻干前后pH值和粒径变化均稳定、包封率保持稳定，在88％以上， 冻干后水复溶性较好，水复溶后的粒径均匀，冻干前后粒径均在100～ 300nm范围内，呈球形或类球形，外观圆整均匀，用5％葡萄糖溶液稀释后 稳定性和安全性更好

具体而言，本发明提供的一种卡非佐米药物的脂质体冻干组合物，其 特征在于按重量份计算，包括以下组分：

卡非佐米，5～20份，优选5～15，更优选5～10份；

抗氧化剂，0.1～1份，优选0.1～0.8份，更优选0.1～0.5份；

pH值调节剂，1～5份，优选1～4份，更优选1～3份；

磷脂类，40～100份，优选50～80份，更优选50～60份；

胆固醇，5～20份，优选5～15份，更优选5～10份；

冻干保护剂，5～25份，优选5～20份，更优选10～15份。