[发明专利]一种布洛芬注射液的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种布洛芬注射液的制备方法，属于医药技术领域。 

背景技术

2009年6月，Cumberland公司的布洛芬注射液在美国获得FDA的上市许可，商品名：Caldolor，这是布洛芬的首个注射制剂。迄今为止，大多数非甾体抗炎药只有口服剂型，布洛芬注射剂的上市为疼痛和发热、同时又不方便口服的患者带来了方便。国内尚未有布洛芬注射液的上市。 

布洛芬原料不溶于水且不稳定，极易氧化产生一系列降解杂质，临床使用中与氯化钠、葡萄糖输液配伍易析出结晶。通过改进制剂工艺来改善布洛芬注射液稳定性，是提高产品质量的一个重要途径。 

CN103040734指出布洛芬注射液在配制过程中向注射用水通氮气10-30分钟，但未采用反复抽真空-通氮气手段，没有注射用水的活性氧质控参数，不能有效保证布洛芬在制备全过程的氧化降解速率，其中实施例1样品0天的总杂为0.11％，4-异丁基苯乙酮为0.011％，6个月的总杂为0.21％，4-异丁基苯乙酮为0.016％，未报道样品继续放置后的稳定性研究结果。CN101940547A提及注射液中加入焦亚硫酸钠等抗氧剂，成品有关物质检测仅报道为“符合规定”，无法看到加入抗氧剂后有关物质意想不到的改善情况，且注射液含亚硫酸盐物质对人体的不良反应的报道日益增多。 

CN101966147A提及采用湿热蒸汽灭菌方法，但未提供详细的灭菌工艺参数。CN102579332A指出传统湿热蒸汽灭菌工艺可造成布洛芬注射液可见异物不合格，达不到注射液的生产要求，该专利提供了旋转灭菌法可有效解决升温灭菌过程中的析晶问题，但未提供详细的灭菌工艺参数。 

CN101966147A通过增加精氨酸与布洛芬的配比，来解决目前上市的布洛芬注射液在添加于大输液中过程中出现析晶问题，但精氨酸含量过高，注射液储存过程中易变色且刺激性增大。CN102319205A通过降低布洛芬和精氨酸所占注射液中的浓度比(分别为10％、7.0-20％，W/V)来解决上述问题，但这种方法降低了布洛芬注射液的规格，与实际不符，临床不便。 

可见，布洛芬注射液的制备方法对保证产品稳定性与相容性显得尤为重要。能不能成功制备出优于Caldolor，特别是提高布洛芬注射液制剂稳定性，成为迫切需要解决的技术问题。 

发明内容

本发明的主要内容是提供一种布洛芬注射液的制备方法，能够显著降低产品有关物质、提高成品澄明度合格率，具有更好的稳定性，不仅延长产品的有效期，且解决了目前上市的布洛芬注射液在添加于大输液中过程中出现析晶问题，能够有效满足临床配伍静脉滴注的要求，优于原研制剂Caldolor。 

根据试验，本发明的制备方法可通过下列步骤达到上述目的： 

1、配制： 

1)称取40kg经检验合格的注射用布洛芬原料，将盛原料药的内包装袋抽真空后，缓慢充氮气至包装袋体积的3/4以上密封。外加一层黑色包装袋抽真空后，充氮气至包装袋体积的3/4以上密封。将袋子放入外包装桶中抽真空后，充氮气至满后盖上桶盖密封备用。剩余原料药按照上述操作步骤反复抽真空-充氮气保存。 

2)在配料罐中加入360L注射用水，开启真空，使罐内真空达到-0.085～0.09Mpa，充入纯度99.99％的氮气至常压，反复操作至罐内注射用水中含溶解氧不超过0.1ppm。在不断充氮的情况下，将注射用水加热至80℃，投入250g经检验合格的精氨酸，搅拌溶解后，加入处方量布洛芬，搅拌使溶解，溶液pH应在7.3～7.8之间。向上述溶液中加入总体积0.1％(g/ml)的药用活性炭，补加注射用水至批量，搅拌均匀，40-80℃保温20min，经钛棒过滤器脱炭回流至澄明。配液全程充氮气保护。 

3)取样按中间体标准检测，溶液pH值控制在7.3～7.8，中间体含量控制在含布洛芬为95.0～105.0mg/ml之间，罐内注射用水中含溶解氧不超过0.1ppm。 

2.灌封 

中间体经检验合格后用0.22μm的过滤器除菌过滤，检查可见异物、细菌内毒素合格后，上流水线进行灌装，用抽真空-充氮气方式保证安瓿内注射用水中含溶解氧不超过0.1ppm，经抽真空-充氮气后封口。 

3.灭菌