[发明专利]一种醚的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及美托洛尔制备过程中的一种醚类杂质对照品的制备方法，属于制药技术领域。

背景技术

美托洛尔是一种胺基丙醇类选择性β-受体阻滞剂，可减弱与生理和心理负荷有关的儿茶酚胺的作用，降低心率、心排出量及血压；美托洛尔不会妨碍生理性血管扩张。在临床中，美托洛尔应用广泛。

专利申请CN201010267321等文献中公开了美托洛尔的制备路线1，其由化合物(IV)即4-(2-甲氧基乙基)苯酚和环氧氯丙烷在碱性条件下制备化合物(V)，化合物(V)再与异丙胺作用得到化合物(VI)即美托洛尔。

路线1制备的美托洛尔中杂质主要有式(I)所示的1,3-二[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-2-丙醇，和式(II)所示的1,1'-(1-异丙氨基)-二[3-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-2-丙醇：

在制备原料药美托洛尔过程中，要控制这些杂质的含量，需要用杂质对照品对这些杂质在HPLC检测图中定位，因此，需要开发杂质的制备方法以获得确定的杂质对照品。

发明内容

发明概述

本发明提供了美托洛尔生产中的一种醚类杂质对照品的制备方法，解决了杂质对照品的无制备方法的问题。

发明详述

本发明提供了美托洛尔生产中需要的主要杂质对照品1,3-二[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-2-丙醇(I)和1,1'-(1-异丙氨基)-二[3-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-2-丙醇(II)的制备方法。

一种制备化合物(I)的方法包括：化合物(IV)与环氧氯丙烷在碱存在下，在一定温度下反应一定时间，然后经过处理得到第一混合物；然后将第一混合物与胺试剂反应，经过酸溶液洗涤等步骤，得到化合物(I)；如下式所示：

在一些实施例中，制备化合物(I)的方法包括：化合物(IV)与环氧氯丙烷在碱存在下，在一定温度反应一定时间；然后经过有机溶剂萃取，碱溶液洗涤，水洗涤，除去溶剂得到第一混合物；第一混合物与胺试剂反应，然后经过有机溶剂萃取，酸溶液洗涤，碱溶液洗涤，水洗涤，除去溶剂，得到化合物(I)。

化合物(IV)与环氧氯丙烷反应的反应温度为0℃-100℃。在一些实施例中，所述化合物(IV)与环氧氯丙烷反应的反应温度为40℃-60℃。

所述碱为碱金属或碱土金属的碳酸盐、碱金属或碱土金属的碳酸氢盐、碱金属或碱土金属的氢氧化物、碱金属或碱土金属的烷氧化物、或碱金属或碱土金属的氢化物中的一种或多种。在一些实施例中，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠中的一种或多种。在一些实施例中，所述碱为氢氧化钠。在一些实施例中，所述碱为氢氧化钾。在一些实施例中，所述碱为甲醇钠。

环氧氯丙烷与化合物(IV)的摩尔比为1:0.2-1:1。在一些实施例中，环氧氯丙烷与化合物(IV)的摩尔比为1:0.4-1:0.7。在一些实施例中，环氧氯丙烷与化合物(IV)的摩尔比为1:0.45-1:0.65；

化合物(IV)与环氧氯丙烷在碱存在下反应，所述碱与化合物(IV)的摩尔比为1:0.2-1:1。在一些实施例中，化合物(IV)与环氧氯丙烷在碱存在下反应，所述碱与化合物(IV)的摩尔比为1:0.4-1:0.8。

化合物(IV)与环氧氯丙烷反应的反应溶剂为水或水与醇类溶剂的混合溶剂。所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、仲丁醇的一种或几种。在一些实施例中，所述反应溶剂为水。在一些实施例中，所述反应溶剂为水和乙醇。

化合物(IV)与环氧氯丙烷反应的反应时间为5小时-10小时。在一些实施方式中，化合物(IV)与环氧氯丙烷反应的反应时间为6小时-9小时。化合物(IV)与环氧氯丙烷反应的反应时间为7小时-8小时。

所述有机溶剂萃取，可用的有机溶剂有二氯甲烷，乙酸乙酯，甲苯等。在一些实施方式中，用甲苯萃取。

化合物(IV)与环氧氯丙烷反应完毕后得到第一混合物后，为了除去第一混合物中的杂质，需要将第一混合物与胺试剂反应。所述胺试剂为伯胺、仲胺、或氨水。在一些实施方式中，所述胺试剂为异丙胺。

第一混合物与胺试剂反应的反应温度为0℃-80℃，反应时间为5小时-20小时。在一些实施例中，反应温度为20℃-60℃，反应时间为12小时-20小时。在一些实施例中，反应温度为20℃-40℃，反应时间为15小时-20小时。