[发明专利]一种阿考替胺及其盐酸盐的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备阿考替胺及其盐酸盐的方法。

背景技术

阿考替胺，化学名称为：N-[2-(二异丙基氨基)乙基]-2-[(2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰)氨基]-1,3-噻唑-4-羧酰胺，结构如下：

目前市场上应用的是其盐酸盐，由日本ZeriaPharmaceutical公司和Astellas共同开发，阿考替胺是乙酰胆碱酯酶抑制剂类促胃动力药物，即治疗功能性消化不良（Functionaldyspepsia,FD）药物，2013年6月在日本首次上市，商品名为Acofide。随着人们对生活质量要求和对功能性消化不良认识的提高，FD的就诊人数在逐渐增加，成为消化内科最常见的症伙候群之一。高的患病率，为功能性消化不良治疗药物提供了巨大的市场。

原研专利CN200580028537描述了盐酸阿考替胺的制备方法，其反应流程如下：

首先将2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸与亚磷酸三苯酯置于甲苯中，加入几滴浓硫酸作为催化剂回流反应，得到中间体2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸苯酯。之后将上述中间体与2-氨基噻唑-4-甲酸甲酯置于甲苯中，加入三苯基硼酸酯反应，经后处理得到2-[(2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰)氨基]-1,3-噻唑-4-羧酸甲酯，与N,N-二异丙基乙二胺在甲苯中反应后得N-[2-(二异丙基氨基)乙基]-2-[(2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰)氨基]-1,3-噻唑-4-羧酰胺,然后成盐酸盐以异丙醇水溶液重结晶制得盐酸阿考替胺三水合物。

该方法中，2-[(2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰)氨基]-1,3-噻唑-4-羧酸甲酯与N,N-二异丙基乙二胺在甲苯中反应，避免了反应物着色，使后处理相对简单。选用甲苯做溶剂，反应完全后用饱和食盐水加热洗涤，然后旋干置换成异丙醇加盐酸成盐，最后用异丙醇水溶液重结晶，则可以良好的收率稳定的获得目标产物盐酸阿考替胺三水合物。但实践中发现此方法存在一些缺陷：

1）甲苯做溶剂时温度超过110℃时剧烈沸腾，低于110℃时反应较慢，且反应较易不完全（残留的2-[(2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰)氨基]-1,3-噻唑-4-羧酸甲酯在后处理及最后精制操作中难以除去）；

2）甲苯由于沸点高（110℃），异丙醇无法将甲苯置换完全导致残留甲苯容易与产物分子产生作用被包裹难除去；

3）对最主要合成杂质2-[(2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰)氨基]-4-羧基-1,3-噻唑{N,N-二异丙基乙二胺中含有的少量水，导致2-[(2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰)氨基]-1,3-噻唑-4-羧酸甲酯在反应当中水解产生的杂质}，除去效果较差（始终大于0.1%），需要以损失部分产物收率为代价的纯化方法来得到合格终产物。

发明内容

为解决上述技术问题，发明人进行了大量实验研究，对阿考替胺的合成反应流程作出了改进，由2-[(2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰)氨基]-1,3-噻唑-4-羧酸甲酯【式（4）】与N,N-二异丙基乙二胺在熔融状态下反应制得式得阿考替胺：N-[2-(二异丙基氨基)乙基]-2-[(2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰)氨基]-1,3-噻唑-4-羧酰胺【式(5)】，

（4）（5）

不需使用甲苯作为反应溶剂，经济便捷，反应进行较迅速，2-[(2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰)氨基]-1,3-噻唑-4-羧酸甲酯【式（4）】也能反应完全，克服了以甲苯为溶剂时温度高则剧烈沸腾，存在生产安全隐患，温度低时则反应较慢，且反应较易不完全及终产品中甲苯难以完全去除的缺陷，降低终产品中甲苯残留，提升产品质量。

2-[(2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰)氨基]-1,3-噻唑-4-羧酸甲酯【式（4）】与N,N-二异丙基乙二胺在熔融状态反应过程中可充氮，反应温度可选择90℃～120℃，反应时间为2～6h；优选100℃～110℃，保温反应3～3.5h，至反应终点，降温至90℃以下，加入水保温70～90℃搅拌反应至原料残留低于0.15%以下，继续降温至40℃以下，加入二氯甲烷萃取，收集有机相，再用水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液40℃旋干。由于二氯甲烷对最主要合成杂质2-[(2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰)氨基]-4-羧基-1,3-噻唑溶解性差，上述方法处理对该杂质的除去效果好。