[发明专利]甲氧萘环的丁二酸酰胺衍生物、其制备方法及用途

说明书

技术领域

本发明涉及治疗高尿酸血症和痛风相关的药物领域。具体而言，本发明涉及对高尿酸血症和痛风有治疗作用的一类含甲氧萘环的丁二酸酰胺衍生物的尿酸转运体1 (urate transporter 1, URAT1)抑制剂、制备方法、含有它们的药物组合物以及在医药上的用途。

背景技术

痛风是一种慢性代谢性疾病，以高尿酸血症和尿酸单钠盐(MSU)沉积在关节等部位而引起的痛疼为主要特征，主要原因为嘌呤代谢紊乱和/或尿酸排泄障碍。据估计，目前全球痛风患者有2000多万。目前用于治疗痛风的药物包括用于缓解疼痛的抗炎药物(如秋水仙碱等)、抑制尿酸生成药物(以别嘌醇和非布索坦为代表的黄嘌呤氧化酶抑制剂)、粗尿酸排泄药物(以丙磺舒、苯磺唑酮、苯溴马隆和氯沙坦为代表的尿酸排泄药物)和尿酸酶(以pegloticase为代表)。这些药物存在不同的程度的毒副作用，如苯溴马隆有引起爆发性肝炎的危险，别嘌醇有肝脏及骨髓毒性和变态反应等不良反应，等等。

Lesinurad (RDEA 594)是一种由Ardea公司研制的可以抑制肾脏中尿酸转运体(urate transporter 1, URAT1)而通过尿液的途径来排出血液中尿酸的口服药物，目前处于III期临床阶段。Lesinurad最早由Valeant公司研发的抗病毒药物RDEA806发展而来。现在Lesinurad的所有权目前由于Ardea公司被收购而属于Astra Zeneca。

本发明公开了一类甲氧萘环的丁二酸酰胺衍生物的URAT1抑制剂，这些化合物可用于制备治疗高尿酸血症和痛风的药物。

发明内容

本发明的一个目的是提供一种具有良好活性，具有通式I的一类化合物。

本发明的另一个目的是提供制备具有通式I的化合物的方法。

本发明的再一个目的是提供含有通式I的化合物作为有效成分，以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药用组合物，及其在治疗痛风方面的应用。

现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。

本发明具有通式I的化合物及其药学上可以接受的前药酯具有下述结构式：

 ( I )

其中，R¹选自H、卤素取代基。

优选：R¹选自H、F、Cl、Br取代基。

优选通式I的化合物具有以下结构，

。

进一步，优选通式I的化合物具有以下结构，

  。

本发明所述通式I化合物通过以下路线合成：

。

化合物II用与丁二酸单甲酯III在缩合剂存在下缩合，得到化合物IV；化合物IV在碱存在下水解得到化合物V；化合物V与化合物R²NH (VI) 在缩合剂存在下缩合，得到产物I。所述缩合剂选自DCC、EDC、TBTU和HATU等。所述R¹的定义如前所述。

本发明所述通式I化合物具有URAT1的抑制作用，可作为有效成分用于制备高尿酸血症和痛风的治疗药物。本发明所述通式I化合物的活性是通过受体结合试验来验证。

本发明的通式I化合物在相当宽的剂量范围内是有效的。例如每天服用的剂量约在1 mg-500 mg/人范围内，分为一次或数次给药。实际服用本发明通式I化合物的剂量可由医生根据有关的情况来决定。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步的说明。需要说明的是，下述实施例仅是用于说明，而并非用于限制本发明。本领域技术人员根据本发明的教导所做出的各种变化均应在本申请权利要求所要求的保护范围之内。

实施例1 

。

A. 化合物IV-1的合成