[发明专利]一种高纯度米力农的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种米力农（1,6-二氢-2-甲基-6-氧-[3,4-双吡啶]-5-甲腈）的一种制备方法，具体的说是一种高纯度单一晶型的米力农的制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

米力农（milrinone，式I），化学名为1,6-二氢-2-甲基-6-氧-[3,4-双吡啶]-5-甲腈，分子式为C₁₂H₉N₃O，分子量为211.22，为白色或类白色结晶性粉末，其结构式为：

米力农最早是由美国Sterling 公司研制开发成功的抗心力衰竭药物，1987 年首次在美国被FDA批准，1992年在美国正式上市，随后相继在英国、法国、德国、荷兰、比利时等国上市销售。

米力农为磷酸二酯酶抑制剂，为氨力农的衍生物，作用机理与氨力农相同。口服和静注均有效，兼有正性肌力作用和血管扩张作用。适用于常规维持治疗无效的严重充血性心力衰竭患者的短期治疗，疗效比氨力农(amirinone)强10～30倍，耐受性较好，不良反应少。本品的正性肌力作用主要是通过抑制磷酸二酯酶，使心肌细胞内环磷酸腺苷（CAMP）浓度增高，细胞内钙增加，心肌收缩力加强，心排血量增加。一般认为是高效、低毒、非洋地黄、非拟交感能的强心药，对缺血性心脏病、扩张型心肌病等所致的严重心衰、肺水肿有显效，优于多巴胺类，不良反应少，不增加心率。因此该药物在治疗充血性心力衰竭(CHF) 和外周扩血管等方面发挥了越来越重要的作用。

目前关于米力农的合成路线多有报道，但这些文献均有不同程度的缺陷，如反应时间长，原料价格昂贵，后处理繁琐，产品纯度不高，没有固定晶型等，不适合工业化化生产。

现有工艺一般都是以4-甲基吡啶为原料，经酰化得到化合物III，再经缩合和环合步得到成品米力农。目前关于中间体III的制备方法有较多报道，主要有以下三条：1、4-甲基吡啶在苯基锂的催化下与乙酸乙酯反应，得到酰化的1-（4-吡啶基）-丙酮（III）（郑孝章等，中国医药工业杂志，1990，21，486），该方法使用的苯基锂对水要求严格，反应条件苛刻，生产成本高，而且在反应过程中有生成毒性较大的苯的风险，因此不适合工业化生产。2、4-甲基吡啶与乙酰氯或醋酐反应，使用氯化铝为催化剂，二硫化碳为溶剂（田祖光等，CN87102628），该方法使用无水氯化铝做催化剂，条件比较苛刻；使用二硫化碳做溶剂，对人体危害较大。3、4-甲基吡啶与乙酰氯反应，在氯化铝催化下，以氯仿为溶剂进行酰化反应（Ippolito, Robert等，US4681944），该方法在之前方法2的基础上有很大改进，但依旧没有摆脱氯化铝催化这一点，反应条件要求比较高。具体反应路线如下：

关于米力农成品的合成，目前相关文献报道的主要有两条路线：1、化合物III与N,N-二甲基甲酰胺缩二甲醇（DFA）缩合得到1-（4-吡啶基）-2-（二甲氨基）-乙烯基甲基酮，再与氰基乙烯胺反应得到目标产物米力农（徐芳等，中药科大学学报，1996，27，377），该方法使用的DFA价格比较昂贵，而且稳定性不佳，使用和储存要求比较高。2、化合物III与原甲酸三乙酯经缩合后与氰基乙酰胺或丙二腈环合得到目标产物米力农（Singh等，US4413127），该方法使用原甲酸三乙酯做缩合剂，相对来说价格比较低，而且反应稳定性较好，缩合步使用氰乙酰胺或者丙二腈，相对条件比较温和，收率较高，精制纯化步使用不同溶剂，得到产物的质量和晶型也有所区别，具体合成过程如下：

有文献曾报道注射用米力农原料药为白色至微黄色结晶粉末。而现有技术生产的米力农一般颜色较深，需要经过反复多次精制脱色才能达到注射用原料药要求，成本高；而在脱色过程中又会增加杂质，降低纯度。而且不同的晶型溶解性也有所差别，对制剂有效成分的发挥有很大影响。

发明内容

本发明的目的是在现有的技术基础上，提供一种高纯度米力农的生产新工艺。该工艺制备条件温和、操作简便、提高收率、产品纯度高，晶型好的高纯度米力农的制备方法。

本发明目的按照以下方法得到实现：

一种高纯度米力农的制备方法，其包括如下步骤：

（1）4-甲基吡啶与乙酰氯在三氯甲烷溶剂中于35-55℃混合后，升温至55℃～ 70℃反应2～6小时，然后调节反应液的pH值至5～7，再直接加入碱溶液进行水解反应，控制反应温度30～50℃，反应2～5小时；反应结束，蒸馏得到；4-甲基吡啶与乙酰氯的摩尔比为1:1.0~1.5；