[发明专利]MAPK信号整合激酶1在治疗动脉粥样硬化中的功能和应用

说明书

 

技术领域

本发明属于基因的功能与应用领域，具体涉及一种MAPK信号整合激酶1（Mnk1）在治疗动脉粥样硬化中的功能和应用，具体是Mnk1在制备预防、缓解和/或治疗动脉粥样硬化的药物中的应用。

背景技术

心脑血管疾病在许多发达国家中是主要致死性病因，在我国的发病率和致死率也逐年升高。心脑血管疾病的基础是动脉粥样硬化（Atheosclersisis，AS），动脉粥样硬化可使动脉管壁增厚、变硬、管腔狭窄，导致很多心脑血管事件发生。而动脉粥样硬化不稳定斑块的破裂、血小板的聚集及血栓形成造成的冠状动脉急性狭窄和闭塞是导致急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）的重要原因。

动脉粥样硬化是多种遗传基因、危险因素及免疫机制共同参与的一种慢性炎症性疾病，局部和全身的炎症免疫反应在动脉粥样硬化发生发展过程中起着重要作用，固有免疫和适应性免疫共同参与调节动脉粥样硬化病变，病理上表现为大、中动脉多处斑块形成，好发于血液分流、动脉弯曲及动脉分支等区域，其病变特征是血中脂质在动脉内膜沉积，引起内膜灶性纤维性增厚，病灶深部为由坏死组织和细胞外脂质池形成的粥样物质。动脉粥样硬化斑块中存在着多种免疫细胞，其中以巨噬细胞和T细胞最为常见，此外还有少量的树突状细胞（Dentritic cell，DC）、自然杀伤细胞（natural killer cell，NK cell）和肥大细胞（mast cell）等，偶有B淋巴细胞。 

动脉粥样硬化最早期肉眼可见的损伤是脂质条纹，主要由摄取了大量胆固醇的巨噬细胞源性泡沫细胞构成。血液循环中的单核细胞在动脉易损部位黏附到活性内皮细胞，启动了脂质条纹的形成，黏附的单核细胞随后受局部产生的化学趋附分子的吸引迁移到内膜下，并进一步分化为巨噬细胞。大量胆固醇脂在巨噬细胞内积聚，形成泡沫细胞，这是动脉粥样硬化形成早期的特征性病理生理过程。动脉粥样硬化的发生是多因素共同作用的结果，目前已发现的动脉粥样硬化危险性因素很多，但相关针对治疗及控制效果均不理想，降脂和抗炎治疗是目前最主要的治疗措施。

丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPKs）是一族丝氨酸/苏氨酸（Ser/Thr）蛋白激酶，介导多种细胞外刺激所产生的生物学效应，参与调节细胞增殖、分化和凋亡等多种生物学过程。MAPKs信号通路主要包括ERK1/2（extracellular signal-regulated kinase-1 and -2, 细胞外信号调节激酶-1和-2）、p38 MAPK和JNK（c-Jun amino-terminal kinase, c-Jun氨基末端激酶）三条通路。Mnks（MAPK signal-integrating kinases，MAPK信号整合激酶）是目前已明确的ERK1/2和p38 MAPK的共同下游激酶【1-2】。Mnks包括Mnk1和Mnk2，分别由MKNK1和MKNK2基因编码。各亚型有共同的结构元件，即含PBR（polybasic region，多碱基区）的N端、中间的催化结构域及含MAPK结合域的C端。近来研究显示Mnk1不仅调控促炎症细胞因子的合成，还能影响炎性介质合成酶的活性，在炎症反应中发挥重要作用。研究发现ERK1/2和p38 MAPK通路的下游激酶Mnk1能磷酸化ARE结合蛋白如核不均一性核糖核蛋白A1（hnRNP A1）和RNA剪接因子PSF/p54nrb以及eIF4E，增强巨噬细胞和T细胞中促炎症细胞因子（TNF-α、IL-1β、IL-6、MCP-1）的生物合成【3-6】。郭津和徐长庆【7】发现在大鼠动脉粥样硬化模型中，促凋亡JNK和p38蛋白激酶被激活，抗凋亡ERK1/2也被激活，抑制或减轻细胞凋亡可有效防止AS的发生与发展。张旻发现ERK的激活与调节是AS发生发展的始动机制之一【8】。

小鼠和基因工程小鼠资源是目前疾病机制研究、基因功能研究、药物创制等领域最重要的动物模型之一，也是这些领域创新研究的必须条件。利用基因工程小鼠针对动脉粥样硬化病理过程中的各个分子环节进行研究，对阐明动脉粥样硬化发生发展过程中的分子机制，寻找动脉粥样硬化治疗的分子靶点具有重要的意义。

【参考文献】