[发明专利]用于癌症诊断和治疗的方法和组合物

说明书

技术领域

本发明涉及利用HLA-I的拷贝数和/或表达水平联合肿瘤周围的自然杀伤细胞数目检测和/或诊断检测和/或诊断癌细胞的转移潜能或对癌症患者的预后进行评估的方法、试剂盒和组合物，以及HLA-I表达水平和/或拷贝数作为癌症标志物的用途。

背景技术

胃癌在全世界范围内是发病率最高的癌症之一，死亡率较高，大部分胃癌病人都死于远端转移或复发。胃组织相较其他器官，具有丰富的淋巴系统，因此胃癌的转移和复发主要是通过淋巴转移途径。淋巴系统中含有丰富的免疫细胞，有效的活化免疫细胞可减少胃癌远端转移或复发的可能，但是肿瘤细胞也可以逃逸免疫细胞的杀伤，其具体机制并不十分明确。免疫治疗是继手术、化疗后一个重要的肿瘤治疗方式，根据肿瘤细胞逃逸免疫细胞的机制进行的免疫治疗具有重要的临床治疗价值。

免疫系统包括天然免疫和获得性免疫。获得性免疫包括T细胞和B细胞，是通过产生抗体发挥作用的，因此要多天后才能发挥抗肿瘤的作用。自然杀伤细胞（Natural-killer cell, NK细胞）是天然免疫中的重要免疫细胞，是机体免疫的第一道防线。NK细胞的杀伤作用出现很早，在体内4小时即可见到杀伤效应。NK细胞的杀伤介质主要有穿孔素、NK细胞毒因子和TNF等。NK细胞能迅速溶解某些肿瘤细胞，因此开发它的抗癌功能是近年来癌症研究的重点。

由NK细胞介导的细胞毒性活性分别由活化性信号和抑制性信号“平衡”的结果。靶细胞表面表达的HLA-A, -B 和 -C （统称经典的HLA-I）可与NK细胞表面的抑制性受体相互作用，抑制NK对靶细胞的识别，但是HLA-I在靶细胞表面高表达的机制并不清楚；另一方面由树突状细胞分泌的IL2/12可以活化NK细胞。

根据NK细胞的性质，临床医生和研究人员多通过改造NK细胞达到治疗肿瘤的目的，如使用异体NK细胞、干扰NK细胞的抑制性受体等。虽然这样的治疗方法可以提高NK细胞免疫治疗的效果，但是也会导致自身免疫系统疾病。因此，有效地提高NK细胞的治疗效果之一，是对肿瘤细胞进行改造。

发明内容

本发明一方面涉及一种用于检测和/或诊断癌细胞的转移潜能或对癌症患者的预后进行评估的试剂盒，所述试剂盒包括用于检测HLA-I表达水平和/或拷贝数的试剂，其中与对照相比，HLA-I的表达水平高和/或拷贝数扩增指示所述癌细胞的转移潜能高和/或癌症患者的预后差，以及HLA-I的表达水平低和/或拷贝数缺失指示所述癌细胞的转移潜能低和/或癌症患者的预后良好。

在一个实施方案中，所述用于检测HLA-I表达水平和/或拷贝数的试剂为与HLA-I结合的结合剂或与编码HLA-I的多核苷酸杂交或扩增所述多核苷酸的物质。在另一个实施方案中，所述与HLA-I结合的结合剂为抗HLA-I的抗体，并且所述HLA-I为HLA-A、HLA-B或HLA-C，优选HLA-C。在又一个实施方案中，所述试剂盒还包括用于检测NK细胞数目或活性的试剂，其中NK细胞数目或活性高指示所述癌细胞的转移潜能低和/或癌症患者的预后良好。在另一个实施方案中，所述试剂盒还包括用于检测选自以下的物质的试剂：NKp30、pERK、IL2、IL12以及它们的任意组合，其中NKp30、pERK、IL2和/或IL12的表达水平低指示所述癌细胞的转移潜能高和/或癌症患者的预后差。在又一个实施方案中，所述癌细胞为胃癌细胞，所述癌症为胃癌。

本发明第二方面涉及用于检测HLA-I表达水平和/或拷贝数的试剂在制备用于检测和/或诊断癌细胞的转移潜能或对癌症患者的预后进行评估的试剂盒中的用途，其中与对照相比，HLA-I的表达水平高和/或拷贝数扩增指示所述癌细胞的转移潜能高和/或癌症患者的预后差，以及HLA-I的表达水平低和/或拷贝数缺失指示所述癌细胞的转移潜能低和/或癌症患者的预后良好。