[发明专利]酰化的GLP-1化合物

说明书

本申请是申请日为2006年3月20日、发明名称为“酰化的GLP-1化合物”的中国发明专利申请No.200680006674.6的分案申请。

发明领域

本发明涉及治疗性肽领域，即涉及新的长效GLP-1化合物。

发明背景

一系列不同方法已经用于修饰胰高血糖素样肽1(GLP-1)化合物的结构以便提供体内更长的作用持续时间。

WO 96/29342公开了其中亲本肽激素已经通过在C-端氨基酸残基或在N-端氨基酸残基引入亲脂性取代物而修饰的肽激素衍生物。

WO 98/08871公开了其中亲本肽的至少一个氨基酸残基连接有亲脂性取代物的GLP-1衍生物。

WO 99/43708公开了具有连接至C-端氨基酸残基的亲脂性取代物的GLP-1(7-35)和GLP-1(7-36)衍生物。

WO 00/34331公开了酰化的GLP-1类似物。

WO 00/69911公开了用于注射进患者中的活化的促胰岛素肽，据认为在患者中它们与血液成分反应形成缀合物，从而据说提供体内更长的作用持续时间。

WO 02/46227公开了融合至人血清白蛋白以便延长体内半衰期的GLP-1和毒蜥外泌肽-4类似物。

许多糖尿病患者尤其是2型糖尿病患者患有所谓的“针-恐怖症”，即十分恐惧他们自己注射。在2型糖尿病患者中，多数患者使用口服降血糖药治疗，并且自从期望GLP-1化合物是这些患者将施用的首选注射产品，对注射的恐惧可能会成为广泛使用这种临床上非常有希望的GLP-1化合物的严重障碍。因此，需要开发能够每天施用少于一次，例如每两天或每三天一次优选为每周一次，同时保持可接受的临床特性的新的GLP-1化合物。

发明概述

本发明提供了相对于序列GLP-1(7-37)(SEQ ID No1)在位置7和/或8具有至少一个非-蛋白质源性(non-proteogenic)氨基酸残基修饰的GLP-1类似物，其在位置26的赖氨酸残基处用一个部分酰化，并且其中所述的部分包含至少两个酸性基团，其中一个酸性基团在末端连接。

本发明还提供了包含根据本发明化合物的药物组合物，以及提供了根据本发明的化合物用于制备治疗疾病的药物的用途。

本发明提供了用于增加GLP-1类似物在患者中的作用时间的方法，其特征在于在所述GLP-1类似物的位置26的赖氨酸残基上，用如在任意先前的权利要求中公开的B-U’部分酰化所述的GLP-1类似物。

发明描述

在本说明书中，下列术语具有指定的含义：

如此处使用的，术语“多肽”和“肽”表示由至少5个通过肽键连接的组成氨基酸组成的化合物。组成氨基酸可以来自由遗传密码编码的氨基酸并且它们可以是不通过遗传密码编码的天然氨基酸，以及合成的氨基酸。不通过遗传密码编码的天然氨基酸是例如γ-羧基谷氨酸、鸟氨酸、磷酸丝氨酸、D-丙氨酸和D-谷氨酰胺。合成氨基酸包括通过化学合成产生的氨基酸，即由遗传密码编码的氨基酸的D-异构体，例如D-丙氨酸和D-亮氨酸、Aib(α-氨基异丁酸)、Abu(α-氨基丁酸)、Tle(叔丁基甘氨酸)、β-丙氨酸、3-氨甲基苯甲酸、邻氨基苯甲酸。

22种蛋白质源性氨基酸是：

丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、羟脯氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸。

因此，非蛋白质源性氨基酸是可以通过肽键整合进肽的部分，但不是蛋白质源性氨基酸。实例是γ-羧基谷氨酸、鸟氨酸、磷酸丝氨酸、D-氨基酸例如D-丙氨酸和D-谷氨酰胺。合成的非蛋白质源性氨基酸包括通过化学合成产生的氨基酸，即通过遗传密码编码的氨基酸的D-异构体例如D-丙氨酸和D-亮氨酸、Aib(α-氨基异丁酸)、Abu(α-氨基丁酸)、Tle(叔丁基甘氨酸)、3-氨甲基苯甲酸、邻氨基苯甲酸、脱氨基-组氨酸、氨基酸的β类似物例如β-丙氨酸等、D-组氨酸、脱氨基-组氨酸、2-氨基-组氨酸、β-羟基-组氨酸、高组氨酸(homohistidine)、N^α-乙酰基-组氨酸、α-氟甲基-组氨酸、α-甲基-组氨酸、3-吡啶丙氨酸、2-吡啶丙氨酸或4-吡啶丙氨酸、(1-氨基环丙基)羧酸、(1-氨基环丁基)羧酸、(1-氨基环戊基)羧酸、(1-氨基环己基)羧酸、(1-氨基环庚基)羧酸或(1-氨基环辛基)羧酸；